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摘要目的探討臨床藥師在圍生期靜脈血栓患者防治過(guò)程中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)切入點(diǎn)。方法回顧性分析臨床藥師參與的1例胎膜早破并發(fā)下肢靜脈血栓患者的抗凝治療過(guò)程。結(jié)果臨床藥師分析了患者發(fā)生靜脈血栓的原因，并從患者分娩前后抗凝藥物的選擇、給藥方法、用藥療程等方面為醫(yī)生提供合理化用藥建議并被采納，取得了很好的療效。結(jié)論臨床藥師對(duì)圍生期患者開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)，對(duì)避免不良事件的發(fā)生及促進(jìn)臨床合理用藥有積極的意義。

關(guān)鍵詞臨床藥師;圍生期;抗凝治療;藥學(xué)監(jiān)護(hù)

1病例概況

患者，女，38歲，體質(zhì)量62kg。因“停經(jīng)35+周，陰道流液1d”于2016年6月28日入院。患者末次月經(jīng)2015年10月27日，停經(jīng)43dB超提示宮內(nèi)早孕，孕8周出現(xiàn)早孕反應(yīng)，持續(xù)約1個(gè)月消失。孕約18周自覺(jué)胎動(dòng)至今。孕24+周行口服葡萄糖耐量(OGTT)試驗(yàn)診斷為妊娠期糖尿病，給予飲食、運(yùn)動(dòng)控制血糖可。孕29+周產(chǎn)科B超示胎兒發(fā)育小于孕周2周，診斷為胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，給予復(fù)方氨基酸18AA-Ⅱ治療1周。患者懷孕3次，生產(chǎn)0次，平素月經(jīng)規(guī)則，13歲初潮，月經(jīng)周期為28～35d，持續(xù)時(shí)間5d，無(wú)痛經(jīng)。否認(rèn)高血壓、糖尿病、血栓病史及家族史，否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史。入院體檢:體溫36．8℃，生命體征平穩(wěn)，宮高29cm，腹圍86cm，未捫及宮縮，胎位左眈前，胎心140次•min－1，宮頸管未消失，宮口未開(kāi)，胎膜已破。入院診斷為:胎膜早破、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、妊娠期糖尿病、停經(jīng)35+周，枕左前，單活胎。

2主要治療經(jīng)過(guò)與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者入院后，囑絕對(duì)臥床。完善血常規(guī)、凝血四項(xiàng)、肝腎功能等相關(guān)檢查，給予頭孢美唑鈉2g+氯化鈉注射液100mL靜脈滴注，bid，預(yù)防感染。入院第2天檢查結(jié)果回報(bào)示:肝、腎功能無(wú)異常，凝血酶原時(shí)間(PT)12s、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)36．2s，血漿D二聚體1．05mg•L－1。入院第3天患者晨起體溫37℃，查房時(shí)患者訴左下肢脹痛，查體示左下肢輕度腫脹，有壓痛，Homans征陽(yáng)性，肢圍測(cè)量:左膝上60cm，左膝下40cm，右膝上58cm，右膝下37cm，行下肢血管超聲檢查示左下肢腘靜脈血栓形成，臨床藥師建議給予低分子肝素5000U，皮下注射，q12h抗凝治療。當(dāng)日復(fù)查血常規(guī)、凝血功能示:白細(xì)胞12．1×109•L－1、中性粒細(xì)胞比率85．7%、血小板343×109•L－1、PT12．5s、APTT40．1s、血漿D-二聚體2．92mg•L－1，纖維蛋白原定量6．75g•L－1。入院第9天，患者體溫36．8℃，未訴下肢不適，復(fù)測(cè)肢圍:左膝上59cm，左膝下39cm，右膝上58cm，右膝下37cm，停頭孢美唑鈉，繼續(xù)原抗凝方案治療。入院第11天，患者訴腹部陣發(fā)性疼痛，查體可觸及不規(guī)則宮縮，強(qiáng)度每10min持續(xù)20s，肛診宮頸管消失，因患者胎膜已破，考慮早產(chǎn)不可避免，臨床藥師建議停低分子肝素，待自然分娩后再重新使用，臨床采納。入院第12天，患者自然分娩一活嬰，1～5～10min胎兒Apgar評(píng)分均為9分。產(chǎn)后即刻給予縮宮素20U入5%葡萄糖注射液500mL靜脈滴注，qd，產(chǎn)后6h重啟低分子肝素治療，用法同產(chǎn)前。入院第13天(產(chǎn)后第1天)，加用華法林3mg口服，qd。入院第14天(產(chǎn)后第2天)，查體患者體溫36．7℃，血壓脈搏正常，宮底臍下三橫指，惡露血性、量不多，停縮宮素。入院第15天(產(chǎn)后第3天)，復(fù)查PT11．3s，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比值(INR)1．87，血漿D-二聚體1．13mg•L－1。入院第16天(產(chǎn)后第4天)，復(fù)查INR2．3，停用低分子肝素。入院第18天(產(chǎn)后第6天)，復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞10．58×109•L－1，中性粒細(xì)胞比例78．6%，患者產(chǎn)科恢復(fù)好，無(wú)不適感，帶華法林出院。

2．1患者發(fā)生VTE的原因分析目前認(rèn)為妊娠期VTE高發(fā)病率主要和以下因素有關(guān)，首先妊娠期孕激素水平增高，使得靜脈血容量減少，血液處于高凝狀態(tài)［2］，其次妊娠期增大的子宮對(duì)盆腔靜脈和下肢靜脈產(chǎn)生機(jī)械性壓迫，再者，一些需要臥床保胎的患者，活動(dòng)量減少，也是產(chǎn)生妊娠期VTE的原因［3］。2014年的昆士蘭圍生期深靜脈血栓防治指南對(duì)妊娠期VTE產(chǎn)生的高危因素和患者發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)的等級(jí)進(jìn)行了梳理，明確指出，妊娠期靜脈血栓的高危因素有四個(gè)方面，首先患者人口學(xué)因素，如:年齡、體質(zhì)量、抽煙數(shù)量等［3］;其次是患者的既往病史，如:系統(tǒng)性紅斑狼瘡、癌癥、肺部疾病、妊娠前糖尿病等;再者是患者的血栓形成傾向，如:家族血栓病史、肉眼可見(jiàn)的靜脈曲張、抗磷脂抗體陽(yáng)性等;最后是妊娠相關(guān)性因素，如:胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、臥床、多胎妊娠、妊娠期糖尿病、輔助生殖、先兆子或子、產(chǎn)前出血等。依據(jù)患者危險(xiǎn)因素的個(gè)數(shù)可以將患者發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)的等級(jí)分為3個(gè)等級(jí)，即患者妊娠前有VTE史或妊娠期進(jìn)行過(guò)血栓預(yù)防治療的均屬于VTE高風(fēng)險(xiǎn)患者;行急診剖宮產(chǎn)的患者、危險(xiǎn)因素≥3個(gè)的患者屬于中等風(fēng)險(xiǎn)患者;危險(xiǎn)因素1或2個(gè)時(shí)屬于低風(fēng)險(xiǎn)患者。本例患者發(fā)生VTE的高危因素有4個(gè)，分別是年齡＞35歲，妊娠期糖尿病，胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，胎膜早破后的臥床制動(dòng)。患者既往無(wú)VTE史及家族史，所以妊娠期發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別為中等，依據(jù)指南，應(yīng)在入院第1天即給予抗凝預(yù)防，否則可導(dǎo)致患者發(fā)生血栓性疾病的發(fā)生率約上升10%［4］。該患者入院第1天由于未及時(shí)進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，且未采取相應(yīng)的物理和藥物措施預(yù)防，故在入院第3天發(fā)生了VTE事件。

2．2臨床藥師對(duì)患者臨產(chǎn)前抗凝方案的監(jiān)護(hù)對(duì)于普通VTE患者，臨床常用的治療方法有溶栓、抗凝、放置濾網(wǎng)等，而對(duì)于妊娠期VTE患者，由于溶栓藥物引起出血的風(fēng)險(xiǎn)高，所以不作為妊娠期VTE患者治療藥物，而只局限于廣泛性下肢血栓形成并有下肢壞死傾向以及嚴(yán)重肺栓塞(pulmonaryembolism，PE)患者［5］。而放置濾網(wǎng)，只適用于抗凝過(guò)程中仍有多次深靜脈血栓(deepveinthrombosis，DVT)或已經(jīng)有PE的患者［5］。本例患者妊娠35+周發(fā)生左下肢靜脈血栓，雖然處于急性期，但是在討論患者治療方案時(shí)，臨床藥師建議不宜采用溶栓、放置濾網(wǎng)進(jìn)行治療，而宜采用抗凝藥物進(jìn)行治療。妊娠期抗凝藥物的選擇方面，因普通患者常用的抗凝藥物華法林可導(dǎo)致胎兒畸形、胎兒出血、胎兒中樞神經(jīng)發(fā)育不全或流產(chǎn)，所以除外心臟瓣膜置換的患者，一般禁止在妊娠期使用［6］。而近些年的一些新型抗凝藥物如阿哌沙班、達(dá)比加群等，因其妊娠期使用的安全性不明，目前相關(guān)指南均不推薦用于妊娠期患者。肝素和低分子肝素都不通過(guò)胎盤(pán)，對(duì)胎兒是安全的，所以目前被廣泛應(yīng)用于妊娠期抗凝［5，7］。有研究顯示，低分子肝素較普通肝素對(duì)妊娠期患者更為有利，它不會(huì)導(dǎo)致新生兒出血，母體發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)也小，同時(shí)它引起骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)較普通肝素也低［8］。妊娠分級(jí)為B，因此美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)指南推薦在妊娠期首選低分子肝素進(jìn)行血栓的預(yù)防和治療［7］。本例患者已經(jīng)發(fā)生了VTE，屬于治療用藥，藥師建議給予低分子肝素5000U，q12h的抗凝方案，在使用該方案治療后未發(fā)生母體及胎兒出血的不良事件。

2．3臨床藥師對(duì)患者分娩前后抗凝方案的監(jiān)護(hù)臨產(chǎn)前使用抗凝藥物的患者，在考慮其抗凝的同時(shí)也應(yīng)考慮其在分娩過(guò)程中或產(chǎn)褥期可能的大出血風(fēng)險(xiǎn)，加拿大指南指出在患者自然分娩發(fā)動(dòng)當(dāng)天或計(jì)劃引產(chǎn)及剖宮產(chǎn)前一天，應(yīng)停用低分子肝素或肝素［5］。本例患者在入院第9天，出現(xiàn)陣發(fā)性宮縮，臨床醫(yī)生判斷患者早產(chǎn)不可避免，臨床藥師及時(shí)提醒管床醫(yī)生停用低分子肝素。產(chǎn)后1周是VTE發(fā)生和復(fù)發(fā)的高峰期，因此對(duì)于產(chǎn)前使用抗凝藥物預(yù)防VTE的患者，產(chǎn)后應(yīng)及時(shí)重新評(píng)估患者VTE的風(fēng)險(xiǎn)以確定患者產(chǎn)后是否應(yīng)繼續(xù)抗凝藥物的使用。而對(duì)于產(chǎn)前發(fā)生VTE且使用抗凝藥物治療劑量的患者也應(yīng)在產(chǎn)后及時(shí)重新啟用抗凝藥物，以避免產(chǎn)后VTE的復(fù)發(fā)［7］。本例患者是自然分娩，產(chǎn)后出血不多，依據(jù)指南相關(guān)推薦，產(chǎn)后6h，臨床藥師提醒醫(yī)生及時(shí)給予患者重新啟用藥物抗凝治療，方案同產(chǎn)前，并監(jiān)測(cè)患者產(chǎn)后出血量［9］。

2．4臨床藥師對(duì)患者哺乳期抗凝方案的監(jiān)護(hù)患者分娩之后進(jìn)入哺乳期，所以抗凝藥物的選擇應(yīng)以不影響哺乳為宜，低分子肝素和華法林均不分泌入乳汁，不影響乳兒凝血功能，所以歐洲指南對(duì)于哺乳期患者推薦使用低分子肝素或華法林抗凝［10］。但是由于華法林起效緩慢，而患者產(chǎn)后又處于VTE復(fù)發(fā)的高峰期，所以本例患者采用了低分子肝素橋接華法林的治療方案。兩藥聯(lián)合使用3d后，監(jiān)測(cè)患者INR值為2．3，在目標(biāo)范圍2～3之內(nèi)，停用低分子肝素，單獨(dú)使用華法林產(chǎn)后抗凝。對(duì)于妊娠期發(fā)生VTE的患者，指南建議其抗凝治療療程至少應(yīng)持續(xù)至產(chǎn)后6周，且總療程不少于3個(gè)月［5，10］。本例患者在入院第3天發(fā)生VTE，在院抗凝治療14d患者臨床癥狀消失，帶華法林出院，臨床藥師囑患者華法林的療程應(yīng)至少持續(xù)至產(chǎn)后10周，并定期去血管外科隨診。由于華法林藥理作用受多種因素影響，臨床藥師就華法林使用中的注意事項(xiàng)及生活注意事項(xiàng)對(duì)患者做了教育，同時(shí)為加強(qiáng)患者產(chǎn)后用藥的依從性及提供必要的用藥指導(dǎo)，臨床藥師對(duì)患者隨訪至出院10周，患者預(yù)后良好，停止隨訪［11］。

3結(jié)束語(yǔ)

本例妊娠患者因未對(duì)其血栓風(fēng)險(xiǎn)及早防范而出現(xiàn)下肢靜脈血栓，臨床藥師對(duì)其治療用藥進(jìn)行了全程監(jiān)護(hù)，提供了積極的藥物治療意見(jiàn)并被醫(yī)生采納，患者預(yù)后良好，從這個(gè)不良事件中，仍然得到以下啟示。首先，應(yīng)對(duì)每一例妊娠期患者及早識(shí)別其VTE高危因素，評(píng)估其VTE風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，從行動(dòng)上重視妊娠期VTE的預(yù)防，從而降低妊娠期VTE發(fā)生率。其次，對(duì)于VTE風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高使用藥物預(yù)防或治療的患者，臨床藥師應(yīng)從藥物的選擇、給藥劑量、分娩前停藥和分娩后的VTE風(fēng)險(xiǎn)再評(píng)估及抗凝重啟時(shí)機(jī)、總用藥療程、療效和不良反應(yīng)等方面進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)測(cè)，以促進(jìn)患者抗凝方案的合理、安全。此外，對(duì)于在使用抗凝藥物的出院患者，臨床藥師要對(duì)患者進(jìn)行隨訪，以保障患者用藥的依從性、安全性及療效。

作者：劉小艷 張雪艷 單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院藥事部