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摘要：由于生物醫學研究領域數據的復雜性，高效的統計建模尤為重要。筆者以肺癌全基因組關聯研究為例，結合建立肺癌風險預測模型的切身體會，建議研究者需要重視數據質量控制體系、反復推敲建模方法和策略、培養熟練的軟件操作技能。

關鍵詞：生物醫學數據；統計建模；預測模型；心得體會

隨著生物信息技術的飛速發展，生物醫學研究領域的數據呈幾何級增長。近年來，生物醫學大數據受到學者們的廣泛關注。生物醫學大數據具有典型的“4V”特征：體量巨大（volume）、種類繁多（variety）、實時更新（velocity）、價值隱藏（value）[1]；“3H”特點：高維（highdimension）、高度計算復雜性（highcomplexity）、高度不確定性（highuncertainty）[2]。因此，綜合利用生物學、醫學、數學、流行病學、統計學、計算機學等多個學科的方法和手段，從中挖掘“有價值”的信息，為生物醫學研究提供確鑿有效的證據，顯得尤為重要。筆者以肺癌全基因組關聯研究（genome-wideas-sociationstudy，GWAS）為例，結合理論學習和案例實踐的切身體會，淺談利用GWAS數據建立肺癌風險預測模型的心得體會。

一、嚴謹的數據質量控制體系不容忽視

由于存在檢測、觀察、填寫或錄入錯誤，未經數據質控的原始數據極可能含有一些異常，甚至錯誤的觀測值。在研究設計之初，便要盡可能考慮規避產生錯誤數據。另外，統計建模之前，仍然必須對原始數據再次進行質量控制。在GWAS中，要同時對行（樣本）、列（位點）進行質量評價。例如，刪除次等位基因頻率低于5%、缺失率超過5%或哈代不平衡的位點；刪除分型失敗率超過5%、問卷性別與遺傳性別不一致、存在血緣關系、屬于離群值的樣本[3]。另外，同時需要對流行病學問卷及臨床數據進行核查。只有對數據進行清理后，才能用于后續關聯分析、統計建模。

二、合理的建模方法和策略值得精雕細琢

對于GWAS高維數據，合理的方法和策略不僅要考慮統計學性能（一類錯誤、檢驗效能、預測精度），還需要考慮分析效率（計算速度）。因此，研究者應該要深入思考，為研究項目量身定制一套“合理”的方法和策略。然而，現有的統計學模型和方法往往都有相應的應用條件。實際數據由于其變量結構的復雜性，不一定完全滿足所有的應用條件。并且，簡單的算法速度快，但統計性能相對低；復雜算法需要犧牲計算速度來提升統計性能。因此，研究者可能需要制定多個備選方案。結合建模步驟，筆者將從以下幾個方面，淺談個人心得體會。1.初始模型：一般擬合logistic回歸模型評價肺癌風險。模型中往往需要納入一些協變量，例如：年齡、性別、吸煙、人群分層等。一般參考以下納入原則：（a）在模型中有統計學意義（P≤0.05）；（b）即便在模型中無統計學意義，但絕大多數同類研究顯示其是公認的影響因素。某些協變量可能是位點的混雜因素，例如人群分層。如果GWAS中忽視調整混雜因素的影響，則有可能導致誤報噪音位點的一類錯誤膨脹，或識別致病位點的檢驗效能降低[4]。此外，研究者還需要考察協變量進入模型的形式。一般而言，無序分類變量以啞變量形式進入模型。當某些類別樣本量特別小，需要進行類別合并。有序分類變量、連續性變量則需要考慮是否以非線性的形式進入模型。一種最簡單的方式是，將連續性變量轉化為有序分類變量，并以啞變量形式進入模型。如果啞變量各組的系數呈現線性遞增的趨勢，則提示原始變量與結局變量間存在線性關系。否則，可采用啞變量、樣條函數等方法處理非線性關系。2.因素篩選：研究者需要從GWAS數據50萬位點中篩選出肺癌相關位點，加入初始模型，以提高模型的預測精度。常規做法是，在初始模型中逐個納入位點，對位點的主效應進行假設檢驗。因檢驗次數達50萬次，研究者必須要考慮多重比較所致的一類錯誤膨脹。常見一類錯誤控制方法有Bonferroni法和FDR法。前者較為嚴格，后者較為寬松。GWAS識別位點一般采用“寧缺毋濫”的原則，傾向于采用嚴格的校正方法。除此之外，研究者還要在多個獨立的人群中驗證初篩的位點。如果位點在多個人群中都顯示與結局存在統計學關聯，則認為該位點是潛在的影響因素。除基因位點主效應外，研究者還需要關注基因-基因、基因-環境交互作用。復雜疾病往由環境、基因相互影響，共同導致。因此，有必要在模型中對交互作用進行評估。例如，基因-環境交互作用可以顯著提高肺癌風險預測模型的預測精度[5]。有效的降維策略能夠提高因素篩選的效率。筆者曾采用“信息熵初篩→對數線性模型再篩→多因素lo-gistic回歸模型確認”的降維策略進行全基因組基因-基因交互作用分析[6]。信息熵方法計算速度快，且其統計量總是不小于對數線性模型，不會出現漏檢的情況。前兩步可以檢驗次數將1011次縮減至105次。檢驗次數降低6個數量級。最后一步，利用調整協變量的logistic回歸模型對關聯結果加以確認，防止出現假陽性。當然，研究者也可以根據項目“量體裁衣”，選擇其他降維方法，例如：隨機森林（randomforest）、多因子降維（multifactordimensionalityreduction，MDR）等。3.預測模型：經過遺傳因素篩選步驟后，研究者可通逐步回歸、LASSO等方法，建立含有與協變量、遺傳位點的主效應項、交互作用項的風險預測模型。根據受試者工作特征曲線（receiveroperatingcharacteristiccurve，ROC）確定一個風險閾值，使得風險預測的靈敏度、特異度同時達到最優。若樣本的預測概率≥閾值，則預測該樣本為肺癌。4.模型評價：從統計學的角度，可采用ROC曲線下面積（areaunderROC，AUC）來評價模型的優劣[7]。此外，還可以采用交叉驗證的方式評價模型，即：訓練集擬合的預測模型對測試集的樣本進行風險估計，并計算AUC。然而，AUC并非衡量模型的唯一標準。如果預測模型形式簡單，應用便捷，即便AUC稍有遜色，也是優秀的模型之一。所以，筆者認為需要綜合考慮，權衡利弊。

三、熟練的軟件操作和編程技能令人事半功倍

扎實的理論基礎固然重要，熟練的軟件操作亦不可或缺。筆者建議研究者不要拘泥于某一軟件，本著“方便原則”利用多個軟件進行數據處理、統計建模。根據筆者的經驗，一般不太可能一次性完成建模工作，往往需要不斷調整分析策略和分析方法。因此，筆者建議研究者適當撰寫一些項目相關的通用程序。如果需要重新建模，只需要修改程序參數，微調代碼就可以建立新的預測模型。因此，這就要求研究者“功在平時”以培養編程能力。基于肺癌GWAS風險預測模型的建模體會，筆者建議研究者需要重視數據質量控制體系、推敲建模方法和策略、培養熟練軟件操作技能。

參考文獻：

[1]王波,呂筠,李立明.生物醫學大數據:現狀與展望[J].中華流行病學雜志,2014,35(6):617-620.

[2]寧康,陳挺.生物醫學大數據的現狀與展望[J].科學通報,2015,(z1):534-546.

[3]陳峰,柏建嶺,趙楊,荀鵬程.全基因組關聯研究中的統計分析方法[J].中華流行病學雜志,2011,32(4):400-404.

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[5]ZhangR,ChuM,ZhaoY,WuC,GuoH,ShiY,DaiJ,WeiY,JinG,MaH,DongJ,YiH,BaiJ,GongJ,SunC,ZhuM,WuT,HuZ,LinD,ShenH,ChenF.Agenome-widegene-environmentinteractionanalysisfortobaccosmokeandlungcancersusceptibility[J].Carcinogenesis,2014,35(7):1528-1535.

[6]ChuM,ZhangR,ZhaoY,WuC,GuoH,ZhouB,LuJ,ShiY,DaiJ,JinG,MaH,DongJ,WeiY,WangC,GongJ,SunC,ZhuM,QiuY,WuT,HuZ,LinD,ShenH,ChenF.Agenome-widegene-geneinteractionanalysisidentifiesanepistaticgenepairforlungcancersusceptibilityinHanChinese[J].Carcinogenesis,2014,35(3):572-577.

[7]陳峰.醫用多元統計分析方法[M].北京:中國統計出版社,2000.

作者:陳欣 郁可沁 魯涵 魏永越 趙楊 于浩 陳峰 張汝陽 單位:南京醫科大學公共衛生學院