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摘要：[目的]總結系統性紅斑狼瘡中醫臨床的探索與實踐，為深入開展臨床研究提供思路與借鑒。[方法]通過對30余年來在系統性紅斑狼瘡中醫臨床與科研等方面的回顧，總結系統性紅斑狼瘡的證候規律、治療方法以及防治激素副作用所采取的對策等。[結果]解毒祛瘀滋陰法是針對系統性紅斑狼瘡臨床熱毒血瘀陰虛證型的有效治法；“二型九證”法為系統性紅斑狼瘡的中醫臨床提供了疾病分型以及辨證施治的范式；“三維一體”激素減副法為系統性紅斑狼瘡治療過程中減輕激素副作用的難題提供了積極的中醫對策。[結論]解毒祛瘀滋陰法、“二型九證”法以及“三維一體”激素減副法是系統性紅斑狼瘡中醫臨床有效的診治方法。

關鍵詞：系統性紅斑狼瘡；中醫臨床；解毒祛瘀滋陰法；“二型九證”法；“三維一體”激素減副法；臨床對策

1解毒祛瘀滋陰法

上世紀八十年代末期，筆者根據臨床實踐和文獻研究提出，SLE在祖國醫學中類似于“陰陽毒”“蝴蝶斑”“日曬瘡”“痹證”“溫毒發斑”等病證，其病因病機為素體稟賦不足、腎精虧損為本，感受外界的熱毒之邪、瘀血阻滯為標，臨床上常見熱毒、陰血、血瘀等虛實夾雜為病[3]。育齡女性氣血失調，多有陰虛內熱，加之邪毒外襲，“邪入陰則痹”，病久虛火灼津，陰血虧結。故本病總以陰虛為本，以熱毒、瘀血為標，這三者相互聯系，互為因果。因而認為熱毒血瘀陰虛是SLE發生的基本病機，解毒袪瘀滋陰法是治療SLE的基本法則。為此針對SLE熱毒內盛、陰液不足、伴有瘀血內阻的證候，篩選出由“干地黃、炙鱉甲、升麻、白花蛇舌草、青蒿、積雪草、赤芍、薏苡仁、佛手片、生甘草”等組成的解毒袪瘀滋陰方，經臨床研究表明，解毒袪瘀滋陰方結合糖皮質激素治療SLE，取得了較好的協同作用，可以減少糖皮質激素的用量，提高療效，起到良好的增效減毒的作用[4-5]。全方以干地黃清熱涼血滋陰為君藥，白花蛇舌草、青蒿、升麻、薏苡仁清熱解毒消斑化濕為臣藥，炙鱉甲滋陰退熱，赤芍、積血草活血散血共為佐藥，甘草解毒護中，佛手疏肝解郁，共為使藥。方中干地黃、赤芍與積雪草相伍，涼血散血，涼血而不留瘀；升麻與鱉甲相合，既散在表之毒邪，又清陰虧之內熱，互為協同，相得益彰。諸藥合用，共奏清熱解毒、涼血散瘀、益腎養陰之功。其中青蒿性寒，味苦、辛，苦寒清熱，辛香透散，善使陰分伏熱透達外散，歸肝、膽、腎經，具有清透虛熱、涼血除蒸、解暑截瘧等作用，適宜于本病陰虛基礎上的熱毒為病。研究表明，青蒿以及其有效成分青蒿素，衍生物蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、雙氫青蒿素，可通過調控T淋巴細胞亞群功能、抑制B細胞的過度活化、抑制NK細胞以及IL-10、TNF-α等機制而發揮治療SLE的作用[6]；對MRL/lpr狼瘡樣小鼠研究表明[7]，青蒿琥酯可明顯降低小鼠血清和腎臟組織中IL-6、升高TGF-β，直至基本恢復正常；雙氫青蒿素能抑制BXSB小鼠血清抗ds-DNA抗體的生成，對BXSB小鼠血清中TNF-α的分泌有抑制作用，能抑制腎組織中NF-κB的活化及其p65蛋白的表達，抑制多種免疫球蛋白及補體在腎組織的沉積，能明顯改善BXSB小鼠LN的病理狀態[8-9]。白花蛇舌草，微苦，寒，歸肺、胃、小腸經，具有清熱解毒、利尿除濕的作用。研究表明，白花蛇舌草所含化學成分較多，主要的抗炎有效成分有黃酮類、三萜類、蒽醌類、甾醇類、環烯醚萜類等，部分有效成分抗炎作用明顯，其作用機制主要與調節機體免疫功能有關[10]，能夠抑制TNF-α、IL-6的表達，阻斷免疫復合物的形成及維持細胞因子網絡的平衡，從而減輕關節炎癥狀[11]。在此基礎上構建了以解毒祛瘀滋陰方為主，包含結合病證特點、隨癥加減等內容的增效減毒治療方案。對解毒祛瘀滋陰法治療SLE的方案進行了多中心、大樣本的隨機對照的臨床研究，進一步證實該方案提高了SLE臨床療效、減輕了糖皮質激素等的毒（副）作用，并揭示了從毒瘀虛論治SLE的作用機制[12-18]。該項目獲批發明專利1項，68篇，獲省部級獎勵6項，培養碩士及博士研究生65人。解毒祛瘀滋陰法治療SLE的臨床方案已在南方醫科大學南方醫院、浙江大學醫學院附屬第二醫院及重慶、沈陽、福州、上海、北京、天津、西安、南陽、昆明、重慶、衢州市、舟山市、新昌縣等全國22家醫院的推廣應用，共計治療SLE患者33400余人次，同時培訓了300多名風濕免疫病專科醫生，取得了良好社會效益。2011年“從毒瘀虛論治SLE的增效減毒方案構建與應用”獲得了國家科技進步二等獎。

2二型九證法

解毒祛瘀滋陰法主要針對SLE熱毒血瘀陰虛證候，并不包括所有證型，因而在SLE中醫診治中有一定的局限性。為此筆者又根據臨床實際并查閱了近三十年的文獻，分類整理后發現SLE的不同證候分型多達83種之多，而出現頻次較高的證型也有10余種。在這些紛繁復雜的證型中，筆者認為要找出共性與規律，要抓住主要矛盾，執繁馭簡，綱張目舉。如元代醫家羅天益將黃疸分為陽黃和陰黃，朱丹溪將水腫分為陽水和陰水，都給了筆者很好的啟發。筆者參考了西醫的SLE分類標準，提出先分輕重緩急，后分證候類型的思路，將該病分為輕重兩型[14]：輕型SLE主要指診斷明確或高度懷疑者，但臨床癥狀穩定且無明顯內臟損害；重型SLE則主要指重要器官或系統，包括循環、呼吸、消化、血液、神經、泌尿等系統受累，病情急性活動，或狼瘡危象而危及生命。將SLE分為輕重兩型有利于疾病預后的判斷，對于重型SLE應高度重視，大劑量激素及免疫抑制劑的使用對于挽救患者的生命是極其必要的，在這期間，中藥起協同作用，可以減少部分西藥的副作用，提高患者的生活質量。對于輕型初發SLE患者，預后一般較好，有的完全可單用中藥治療。這樣不僅可以避免激素的副作用，而且能起到同樣的治療效果。因此，在臨床上對SLE首先分清輕型還是重型，有利于對病情的把握，也有利于臨床治療和預后判斷。在將SLE分輕重型的基礎上，筆者根據SLE臨床表現規律，進一步提出了“辨九證論治”。在辨證方面，輕型中以關節疼痛為主要癥狀的可歸為風濕痹證，繼而可根據四肢肌肉關節局部有無紅腫熱痛等以辨其寒痹或熱痹等；以白細胞、血小板減少伴體倦為主，可辨為氣血虧虛證；以低熱、脫發等為主，可辨為陰虛內熱證。重型中臨床表現為以紅斑皮疹、高熱為主的，為熱毒熾盛證；以心悸為主，檢查可見心包積液等，為飲邪凌心證；以胸悶、氣喘為主，檢查可見間質性肺炎或肺部感染等，為痰瘀阻肺證；以脅部脹滯不舒為主，伴肝功能受損等，為肝郁血瘀證；以四肢浮腫為主，伴大量尿蛋白的，為脾腎陽虛證；以眩暈頭痛、抽搐為主，合并神經系統損害的，為風痰內動證。在治療方面，輕型：①風濕痹痛證。主要表現為四肢關節肌肉游走性疼痛，臨床檢查血沉、抗“O”偏高，為風濕痹痛證，一般可用獨活寄生湯治療。若伴有關節局部紅腫熱痛，舌質紅，苔黃膩，脈滑或滑數，為熱痹，治宜祛風化濕、清熱通絡，可用白虎加桂枝湯。若局部關節無明顯紅腫，伴畏風，舌淡胖有齒印，脈細弱者，為寒痹，治宜祛風散寒通絡，可加用桂枝附子湯。②氣血虧虛證。主要表現為神疲乏力，心悸，氣短，自汗，頭暈眼花，舌質淡紅，苔薄白，脈細弱。血常規檢查一般為白細胞、血小板或紅細胞偏低。治宜益氣養血，代表方劑歸脾湯。③陰虛內熱證。主要表現為低熱，盜汗，面顴潮紅，局部斑疹黯褐，口干咽燥，腰膝酸軟，脫發，眼睛干澀或視物模糊，月經不調或閉經，舌質紅，苔少或光剝，脈細或細數。治宜滋陰清熱、解毒祛痰，代表方劑青篙鱉甲湯。重型：①熱毒熾盛證。主要表現為紅斑或皮疹，斑疹色紅，可伴發熱，面赤，煩躁，甚或譫語神昏，關節肌肉酸痛，小便黃赤，大便秘結，舌質紅，苔黃燥，脈滑數或洪數。治宜清熱解毒、涼血消斑，代表方劑犀角地黃湯。②飲邪凌心證。主要表現為心悸，檢查有心包積液等，伴心煩神疲，面晦唇紫，肢端怕涼隱痛，重者喘促不寧，舌質暗紅，苔灰膩，脈細數或細澀結代。治宜利水寧心、益氣行血，代表方劑木防己湯合丹參飲。③痰瘀阻肺證。主要表現為胸悶，咳嗽氣喘，咯痰粘稠，檢查有間質性肺炎或肺部感染等，舌質紅，苔黃膩，脈滑數。治宜宣肺化痰、祛瘀平喘，代表方劑麻杏石甘湯合千金葦莖湯。④肝郁血瘀證。主要表現為脅肋脹滯或刺痛，納差，或脅有癥塊，黃疸，女性月經不調甚至閉經，肝功能檢查谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶升高，抗線粒體抗體陽性等，舌質紫暗有瘀斑，脈弦細或細澀。治宜疏肝解郁、活血化瘀，代表方劑茵陳蒿湯合四逆散。⑤脾腎陽虛證。主要表現為面目四肢浮腫伴有面色無華，畏寒肢冷，腰酸，尿濁，尿少或小便清長，尿蛋白（++~+++），24小時尿蛋白定量大于1g，舌質淡紅邊有齒痕或舌體嫩胖，苔薄白，脈沉細。治宜溫腎健脾、化氣行水，代表方劑真武湯合金匱腎氣丸。⑥風痰內動證。主要表現為眩暈頭痛，面部麻木，重者突然昏撲，抽搐吐涎，臨床檢查多伴有神經系統損害，舌質暗苔白膩，脈弦滑。治宜滌痰熄風、開竅通絡，代表方劑天麻鉤藤飲合止痙散。辨證與辨病相結合是中醫診治疾病的特點，但是在目前臨床階段更應注意把現代醫學的診斷（辨病）和中醫四診合參的辨證有機結合起來。SLE的“二型九證”辨治法就是在長期的臨床實踐過程中歸納和總結出來的。九種證候僅是對SLE臨床比較常見證候的概括，并非全部。其次，輕型和重型是以有無影響內臟為主判斷SLE病情輕重的一種分型方法。將風濕痹痛、氣血虧虛、陰虛內熱作為輕型，將熱毒熾盛、飲邪凌心、痰瘀阻肺等作為重型也是據此劃分。但這僅僅是一般規律。實際上氣血虧虛既有屬于輕型也有屬于重型，例如白細胞波動在3.0~4.0×109•L-1之間，可以認為是輕型，但白細胞下降至2.5×109•L-1以下則又可能屬于重型。紅細胞和血小板數量都有類似情況，應予區分。第三，實驗室檢查指標與證候的寒熱虛實有時會有一些對應的規律。例如狼瘡性腎炎表現為腎病綜合征類型的，大多屬脾腎陽虛證。但是也有屬于肝腎陰虛等證型的。因此，最終的辨證應以病人的癥狀、體征以及舌脈綜合而定。第四，SLE在其發病過程中，可表現為不同的證型，而且證型可兼夾有之。如SLE病情急性活動時，表現為熱毒熾盛，同時又因免疫功能低下造成肺部感染，而兼有痰瘀阻肺之證。證候轉化亦不少見，如以熱毒熾盛發病者，經過激素治療后表現為陰虛內熱，而后又轉化為脾腎陽虛證。以上這些兼夾、轉化不一而足，因此在SLE的證治過程中，應根據不同證型，靈活論治，隨證施治，如兼夾者按證候相兼論治，轉化者又應按轉化的證候治療，這樣才能收到好的療效。“二型九證”辨治法提出后，受到中醫風濕病同行的認可和好評，已經成為國家中醫藥管理局《陰陽毒(系統性紅斑狼瘡)中醫臨床路徑》。

3“三維一體”激素減副法

如前所述，糖皮質激素目前仍是治療SLE的關鍵藥物，但它就像是一把雙刃劍，在治療疾病的同時，又存在諸多副作用，有的副作用甚至是致命的，如繼發感染等。因而減少糖皮質激素的用量和毒副作用，是臨床值得關注的課題。目前公認的重型SLE的治療可分為誘導緩解和鞏固治療兩個階段[19]。這兩個階段的糖皮質激素的用量完全不同，前者以足量為主（潑尼松≧1mg•kg-1•d-1），甚至是沖擊治療，而后者以維持劑量為主（潑尼松≦0.5mg•kg-1•d-1）。毫無疑問，SLE本身存在不同的中醫證型，那么不同治療階段時外源性糖皮質激素的應用有沒有證候演變規律？于是筆者又帶領團隊對SLE的中醫辨證分型近14年來的臨床文獻進行了檢索和分析。為了確保結論的科學性和可靠性，從文獻的資料來源、診斷標準、證型分類標準等方面，進行文獻評價、取舍和合并，最終納入文獻34篇，累計1278例患者。結果發現激素各使用階段主要證型分布分別為[20]：大劑量階段為熱毒熾盛型（39.1%）、陰虛內熱型（23.6%）和瘀熱痹阻型（11.8%）；減量階段為陰虛內熱型（23.8%）、瘀熱痹阻型（21.5%）和肝腎陰虛型（16.7%）；維持量階段為脾腎陽虛型（49.7%）、氣血兩虛型（27.9%）和瘀熱痹阻型（9.1%）。因此，在SLE使用激素的首始階段，以熱毒熾盛型和陰虛內熱型為常見證型；撤減階段，以陰虛內熱型和肝腎陰虛型為常見證型；維持量階段，脾腎陽虛型和氣血兩虛型為主要證型；而血瘀型則在不同階段都有體現。SLE糖皮質激素使用不同階段證候演變規律明確后，筆者團隊又根據證候規律制定了中醫治療策略。在激素大劑量階段：由于純陽之激素容易助陽化熱、迫血妄行，患者往往兼見煩躁易怒、面色潮紅、口渴，舌紅脈數等癥，治以清營涼血、滋陰降火之法，方用犀角地黃湯等加減治療，藥選水牛角、生地、赤芍、丹皮、石膏、知母等。減量階段：由于前期的激素大劑量使用，陽熱傷陰，導致陰虛內熱或氣陰兩虛，患者往往兼見口干心煩、自汗盜汗、舌紅少津、脈細數等癥，治以滋陰清熱、益氣養陰之法，方用二至丸合大補陰丸或杞菊地黃湯等加減治療，藥選女貞子、旱蓮草、熟地、山藥、枸杞子、白菊花、知母、黃柏、龜板等。維持量階段：由于外源性激素應用日久對下丘腦－垂體－腎上腺軸的反饋性抑制導致腎上腺功能減退，激素撤減后出現的相對陽氣不足現象，加之陰血為激素長期應用所傷，患者往往兼見神疲乏力、面色無華、畏寒肢冷、納少便溏、舌淡苔白等癥狀，治以健脾溫腎、益氣養血之法，方用真武湯、歸脾湯等加減治療，藥選制附子、白術、茯苓、干姜、白芍、黨參、黃芪、當歸、炙甘草等。維持量日久，加之大劑量及減量階段的應用，容易出現氣機不暢，瘀血停滯，導致氣滯血瘀，故治療上往往還需要配伍活血化瘀之品，以改善微循環，調節血液粘稠度，得以祛瘀生新。此外，筆者還針對激素副作用的不同臨床表現制定了對癥治療方案：繼發性感染時，以扶正祛邪為治則，以益氣養陰、清熱解毒為治法，并根據不同的感染部位選用不同的藥物。如呼吸道感染，則加麻黃、杏仁、石膏、魚腥草、蘆根等；泌尿系感染則加白茅根、車前草、小薊、半枝蓮等。出現消化性潰瘍時，則以柔肝和胃、制酸止痛為主，常選用炒白芍、炙甘草、海螵蛸、佛手等藥物；繼發骨質疏松及股骨頭壞死時，則以補腎活血、舒筋通絡為主，常選用補骨脂、骨碎補、杜仲、當歸等藥物；繼發高血糖時，則以滋陰解毒為主，常先用天花粉、石斛、葛根、淮山藥等藥物；繼發高凝狀態時，則以活血祛瘀為主，常選用丹參、莪術、桃仁、赤芍等藥物；出現柯興氏征時，則以益氣養陰、清熱利濕為主，常選用太子參、麥冬、黃柏、豬苓等藥物；出現興奮失眠時，則以養血安神、鎮靜安神為主，常選用炒酸棗仁、夜交藤、柏子仁、淮小麥等藥物。當然，辨證施治是中醫治病的核心原則，同樣也適用于減少激素副作用的治療。其實不同激素劑量選用不同的中藥進行防治，本身也體現了辨證施治。但是疾病是復雜多變的，病人的個體差異也很大，更應注意辨證施治。譬如大劑量激素用于狼瘡性腎炎時，有的并不表現為熱毒熾盛，而反映出脾腎陽虛證候，此時的治療，仍以辨證施治為主。因此，以辨證施治為主，結合不同激素劑量階段、不同副作用表現進行治療的方法是三維一體減激素副作用方法的核心觀點。這種方法能起到良好的增效減毒(副)的作用，有利于提高療效，有助于激素的撤減，有助于減少病情的反復。該項目通過深入研究及臨床推廣應用，獲2015年浙江省科技進步一等獎。

4展望

隨著現代生物學的發展，SLE的發病機制，治療方法等不斷取得突破。2011年3月9日美國食品藥品監督管理局（FDA）批準一種新的靶向特異性生物制劑———貝利單抗上市，為SLE的治療提供了新的選擇[21]，給傳統免疫抑制劑耐受或無效的SLE患者帶來了新的希望。2018年10月4日，頂尖學術期刊《科學》（Science）在線發表了一項來自北京大學人民醫院栗占國課題組與清華大學生命學院劉萬里課題組的聯合研究[22]。該項目通過對一種免疫球蛋白IgG1變體的研究，揭示了免疫細胞激活與分化的重要機制，為研究SLE等自身免疫疾病的發病機制和精準診療提供新的潛在靶點和理論支持。屠呦呦團隊的“雙氫青蒿素片劑治療系統性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡的適應癥臨床試驗”項目已進入二期臨床，也給病人帶來新的希望。陳竺院士應用三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病（APL）也是中醫“以毒攻毒”的理論的成功范例[23-24]。這些既給中醫臨床研究提供了新的課題，也為臨床研究提供了有益的借鑒。為此，面向未來，一是要深入研究SLE發病特點及證候演變規律，二是要更精準的開展辨證施治、審因論治，三是用“以毒攻毒”思路尋求治療的新突破，四是總結名老中醫的經驗，并從中醫文獻、民間療法的挖掘整理中探索治療的新方法，五是應用循證醫學方法開展有效方藥的臨床研究。相信通過這些方面工作的開展將會為SLE的中醫診治跨上一個新的臺階，為病人帶來更多的福音。

作者：范永升 單位：浙江中醫藥大學