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摘要：目的探討肺部感染耶氏肺孢子蟲患者的治療方案及臨床藥師在感染治療中的作用。方法臨床藥師參與1例肝移植術后腎功能不全患者感染耶氏肺孢子蟲肺炎的治療經過，同時查閱國內外文獻，對耶氏肺孢子蟲感染的臨床表現、治療方法進行分析。結果醫師采納臨床藥師建議，患者感染得到控制，病情好轉出院。結論對于移植患者應早期識別耶氏肺孢子蟲感染，輕度腎功能不全的患者可以考慮使用低劑量復方新諾明聯合卡泊芬凈治療耶氏肺孢子蟲肺炎。

關鍵詞：感染；耶氏肺孢子蟲肺炎；復方新諾明；卡泊芬凈

1病例概況

患者，男，49歲，身高165cm，體質量62kg。因“肝移植術后2月余，發熱伴咳嗽咳痰3d”收入肝膽外科。患者于2017年7月4日因“乙肝標記物陽性21年，肝癌術后復發1月”行同種異體肝移植，治療18d后，恢復順利出院。出院后按照肝移植隨訪計劃隨訪，出院后采用他克莫司膠囊1.5mgbid聯合嗎替麥考酚酯膠囊750mgbid兩聯抗排斥。隨訪期間肝功能未見明顯異常，腎功能輕微下降。患者于2017年9月25日無明顯誘因下出現發熱，熱峰達37.8℃，同時合并咳嗽咳痰，伴呼吸困難，且呈進行性加重。既往行2次肝臟腫瘤射頻消融術，1次肝移植手術，無高血壓、結核病史。否認食物藥物過敏史，入院時神志清楚，精神稍差，急性病面容，查體：體溫36.1℃，心率每分鐘99次，呼吸每分鐘20次，血壓124/79mmHg，實驗室檢查(入院當天門診結果)示，入院前轉氨酶和膽紅素未見明顯升高，PCT：0.10ng•mL1，血肌酐：121.3μmol•L1，血常規大致正常。胸部CT提示(入院當天門診結果)：移植術后表現；②脾大；③左下肺肺大皰，雙肺散在纖維灶，雙肺毛玻璃樣改變。入院診斷：①肺部感染；②肝移植術后。

2治療過程

入院第1日：患者入院后立即給予面罩吸氧，心電監護，動脈血氣分析等實驗室相關檢查。由于CT提示雙肺彌漫性密度增高的呈均勻的毛玻璃樣改變，同時合并雙肺間質增粗，臨床并不常見，遂請影像科、臨床藥師會診。影像科結合胸部CT會診后考慮為PJP。臨床藥師會診，建議立即完善纖維支氣管鏡，G試驗。但患者拒絕行纖維支氣管鏡，無法確診PJP。考慮患者目前血常規、PCT大致正常，患者目前主要表現為咳嗽咳痰、發熱和持續性的呼吸困難，結合患者之前有肝移植手術史，臨床癥狀、影像學表現與病史均支持診斷為PJP[1]。由于PJP病情有可能出現快速的變化，延遲給藥可能造成預后不佳，建議立即給與卡泊芬凈聯和復方新諾明治療。劑量為復方新諾明1片[含磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole，SMZ)400mg；甲氧芐啶(trimethoprim，TMP)80mg]，口服，qid[2]，聯合卡泊芬凈首次劑量70mg，之后維持劑量50mg，靜脈滴注，qd，同時輔以碳酸氫鈉片堿化尿液，臨床采納。入院第2日：患者仍訴咳嗽咳痰，未再次發熱，呼吸困難明顯減輕。實驗室檢查示，真菌D-葡聚糖：44.75pg•mL1(參考值：0~60pg•mL1)，血肌酐：128.8μmol•L1，總蛋白：69.70g•L1，白蛋白：40.10g•L1，CD4+：304•μL1，他克莫司血藥濃度3.4ng•mL1。血常規、肝功能指標大致正常。入院第5日：患者訴咳嗽咳痰仍有，無發熱，無胸悶憋喘。實驗室檢查示，血肌酐：168.0μmol•L1，估算肌酐清除率為41.23mL•min1，他克莫司血藥濃度2.9ng•mL1。臨床醫師因患者血肌酐升高再次邀請臨床藥師參與藥物調整。患者血肌酐較前明顯升高，不排除與甲氧芐啶使腎小管的肌酐分泌減少，導致血肌酐增加相關[3]。建議繼續使用當前抗感染治療方案。患者目前處于肝移植的術后3個月內，仍有急性排斥的風險，該次復查他克莫司的血藥濃度較低，距離目標濃度較遠，建議調整他克莫司膠囊的劑量為2.0mgbid，臨床醫師采納。入院第8日：患者咳嗽咳痰癥狀消失，復查胸腹部CT提示雙肺毛玻璃改變較前明顯好轉，血肌酐151.5μmol•L1，他克莫司血藥濃度4.5ng•mL1，肝功能指標未見明顯異常。患者癥狀體征趨于正常，生命體征平穩，CT提示肺內病灶基本吸收，準予出院。臨床醫師因出院帶藥方案再次邀請臨床藥師會診。臨床藥師建議出院后繼續口服復方新諾明達3周，3周后根據隨訪結果完善下一步的用藥計劃，臨床醫師采納。3周后復查CT提示雙肺毛玻璃樣改變消失，復查血肌酐為143.4μmol•L1，停用復方新諾明。3月后，隨訪效果滿意，復查血肌酐為118.2μmol•L1。

3文獻復習及討論

3.1PJP的臨床表現

耶氏肺孢子蟲曾被歸為原蟲生物，如今根據核糖體RNA和其他序列的同源性、細胞壁的構成以及關鍵酶的結構，被認為是子囊真菌[4-5]。多項動物研究和人體研究表明耶氏肺孢子蟲經空氣途徑傳播。免疫正常的患者可能存在無癥狀的肺部定植，可作為儲存宿主將耶氏肺孢子蟲傳播給免疫受損的宿主[6]。耶氏肺孢子蟲幾乎只存在于肺泡細胞中，其與肺泡上皮細胞及肺泡巨噬細胞之間的相互作用，啟動了肺孢子蟲和肺細胞兩者的細胞級聯反應[7]。PJP的特征表現為在數日至數周內進展的發熱、咳嗽和呼吸困難[8]。高分辨率CT中發現斑片狀或結節狀毛玻璃衰減可作為PJP的提示[9]。應盡可能獲取得支氣管肺泡灌洗液來進行確定性診斷。不能獲得呼吸道樣本時，可根據患者的風險、臨床表現以及β-D葡聚糖作為參考開始治療。本例患者因肝臟移植手術后出現發熱，咳嗽，呼吸困難以及CT提示肺部彌漫性毛玻璃樣改變，臨床擬診PJP。

3.2PJP的治療

復方新諾明為治療PJP的一線推薦藥物，是由SMZ與TMP組成的復方制劑。本例患者使用的規格為單倍強度口服片劑，每片含SMZ400mg，TMP80mg。對于腎功能正常的患者治療PJP的復方新諾明的給藥劑量以TMP成分記：15~20mg•kg1•d1，分3次或4次口服[10]。SMZ在肝臟發生乙酰化后與葡萄糖醛酸結合，經尿液排泄，其中50%的藥物在前24h內消除。TMP則主要以原型經尿液排泄。腎功能受損會導致SMZ與TMP的半衰期延長。對于肌酐清除率<15mL•min1的患者，因為存在藥物蓄積的風險，美國FDA不推薦使用復方新諾明[11]。基于《熱病(2016)》的推薦，可以看出，對于肌酐清除率>30mL•min1的患者，使用的復方新諾明的劑量基本一致，均為5~20mg•kg1•d1，分次給藥。本例患者的肌酐清除率波動于41~57mL•min1，對于低限使用復方新諾明能夠較好地耐受。耶氏肺孢子蟲的細胞壁中含有β-1,3葡聚糖結構。2013年Linke等[12]研究發現使用β-1,3-D-葡聚糖合酶抑制劑，阿尼芬凈治療PJP，可以導致耶氏肺孢子蟲包囊體枯竭，提示棘白菌素類藥物可以抑制耶氏肺孢子蟲的生長。雖然目前各大指南中還未對卡泊芬凈治療PJP提出明確的推薦，但近年來國內外已有多項報道應用卡泊芬凈治療PJP成功的案例。Li等[13]報道了3例使用卡泊芬凈和克林霉素治療PJP的患者，對于復方新諾明不耐受的患者，可以考慮使用。Tu等[14]報道了3例使用低劑量復方新諾明聯合卡泊芬凈治療PJP的案例。倪培文等[15]報道，1例急性紅白血病并發PJP的患者因腎功能不全無法使用大劑量的復方新諾明時，采取低劑量復方新諾明聯合使用卡泊芬凈治療，取得滿意的效果。劉海霞等[16]的觀察研究發現，復方新諾明聯合卡泊芬凈治療非免疫缺陷病毒感染者耶氏肺孢子菌肺炎的療效好于單用復方新諾明。可以看出應用卡泊芬凈治療PJP具有一定的價值。有回顧性研究指出，非HIV患者對于復方新諾明的耐受性較好，其常見的不良反應有胃腸道不良反應和皮膚不良反應，腎功能損害少見。然而對于非嚴重不良反應，常可以通過減量或者停藥處理[17]。本例患者使用的復方新諾明劑量較低，由于未能找到本地耶氏肺孢子蟲的耐藥情況,因此建議聯合卡泊芬凈治療。復方新諾明制劑中SMZ的乙酰代謝物溶解度低，易引起結晶尿，應適度增加飲水量，同時加服碳酸氫鈉片，堿化尿液，促進藥物排泄，并持續關注是否有皮疹和瘙癢發生。療程方面參考《ABX指南：感染性疾病的診斷與治療(第二版)》和美國移植協會對于實體器官移植的患者，推薦療程至少14d，對于嚴重患者，建議追加至21d。若有必要繼續院外口服復方新諾明預防PJP[18-19]。肌酐在生理性pH范圍內是有機陽離子，由有機陽離子分泌泵分泌，該泵可被其他有機陽離子抑制，干擾肌酐分泌而導致血肌酐自限性、暫時性升高35~44μmol•L1，但不改變真實肌酐清除率，TMP就是常見有機陽離子[20]。患者停用復方新諾明后，血肌酐下降明顯，提示住院期間的血肌酐升高與TMP導致的假性血肌酐升高相關。

3.3復方新諾明對于肝功能的影響

磺胺類藥物對于肝臟的損傷是特異性的，可以表現為膽汁淤積與肝細胞型損傷，最常見的為混合型損傷。其中典型的臨床表現常伴隨有超敏癥狀，如皮疹、發燒、關節疼痛、淋巴細胞增多癥等。磺胺類藥物的肝損傷常認為是超敏反應的一部分，大多表現為輕至中度的自限性損傷。引起的藥物性肝損害程度與服藥時間、藥物劑量密切相關，服藥時間越長、藥物劑量越大，肝臟損害程度越嚴重[21-22]。患者入院前，轉氨酶和膽紅素大致正常，臨床醫師考慮到抗感染方案中復方新諾明有潛在的肝臟毒性，擬采用肝病輔助用藥預防肝功能損害。由于患者在肝移植術后的門診隨訪中多次復查，均未見轉氨酶和膽紅素的升高。同時目前采用低限使用復方新諾明，損傷肝功能的可能性較小，臨床藥師建議暫不必加用肝病輔助用藥。臨床采納，治療中后期未出現肝功能的指標的異常。

3.4藥物相互作用

雖然卡泊芬凈不是P-糖蛋白藥物外排轉運體，也不是細胞色素P450代謝的顯著抑制劑或者誘導劑，但有報道顯示卡泊芬凈能夠使他克莫司的血藥濃度下降約20%。患者于入院第5天復查他克莫司濃度較前下降。根據《他克莫司在臨床肝移植中的應用指南(2015)》，建議肝移植術后3個月他克莫司的目標濃度為7~11ng•mL1[23]。目前肝功能大致正常，也無移植區域的疼痛和發熱，提示患者目前出現急性排斥的風險較小，但距離目標濃度較遠。臨床藥師建議緩慢加量，逐步調整至目標濃度附近，過程中持續關注血壓、血糖、腎功能。患者治療過程中未出現排斥反應，治療效果滿意。

4總結

臨床藥師關注移植患者出現肺部的感染時，需要警惕耶氏肺孢子蟲的可能。PJP發展迅速，病死率高，可以考慮使用復方新諾明聯合卡泊芬凈治療。藥學監護移植患者時，需仔細了解患者的肝腎功能和藥物治療史以及過敏史，注意防范藥物的不良反應，防止潛在有害的藥物相互作用，積極提升自身藥學服務能力，促進安全合理用藥。

作者：楊戈 江灝 李薇 何菊英 單位：陸軍軍醫大學第一附屬醫院藥學部