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摘要根據(jù)膿毒癥30的定義，膿毒癥是宿主對(duì)感染的反應(yīng)失控導(dǎo)致危及生命的器官功能衰竭。膿毒癥相關(guān)性腦病是由膿毒癥導(dǎo)致的非中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的彌漫性腦功能障礙，其表現(xiàn)形式多樣，主要包括神志異常，激動(dòng)易激惹，譫妄，昏迷等，幸存者恢復(fù)期亦有長(zhǎng)期記憶損害等并發(fā)癥。目前該病的發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不明確，亦無(wú)特異性的治療方法。中醫(yī)在膿毒癥相關(guān)性腦病的治療中具有辨證施治的優(yōu)勢(shì)，可針對(duì)本病不同的癥狀和階段處方用藥，然而中醫(yī)藥在這方面的研究尚存不足，需進(jìn)一步深入探討本病的病因病機(jī)，對(duì)中醫(yī)藥的治療機(jī)制進(jìn)行深入研究。

關(guān)鍵詞膿毒癥相關(guān)性腦病；發(fā)病機(jī)制；中醫(yī)；研究思路

1膿毒癥相關(guān)性腦病的發(fā)病機(jī)制

1.1大腦信號(hào)傳遞障礙

膿毒癥時(shí)機(jī)體釋放出大量的炎性反應(yīng)因子，從而激發(fā)應(yīng)激反應(yīng)［34］。引發(fā)炎性以及抗炎性反應(yīng)因子，如NO、趨化因子、促炎因子等。這些因子將直接或間接作用于小膠質(zhì)細(xì)胞、星型膠質(zhì)細(xì)胞以及神經(jīng)元，使得神經(jīng)傳遞以及調(diào)節(jié)和神經(jīng)分泌的紊亂［5］。一些炎性反應(yīng)因子還可以作用于其他的大腦結(jié)構(gòu)產(chǎn)生病態(tài)行為如活動(dòng)減少，厭食，沮喪和認(rèn)知缺失等［6］。

1.2微循環(huán)障礙

膿毒癥時(shí)內(nèi)毒素和炎性細(xì)胞因子使內(nèi)皮細(xì)胞選擇素、血管細(xì)胞粘附分子和細(xì)胞間粘附分子的表達(dá)增加。在炎性遞質(zhì)的作用下內(nèi)皮細(xì)胞激活，使血管張力改變，并導(dǎo)致微循環(huán)和凝血功能障礙，這將引起缺血性或出血性損傷［79］。

1.3血腦屏障破壞

膿毒癥時(shí)一些炎性反應(yīng)因子和內(nèi)皮細(xì)胞的活化均可導(dǎo)致血腦屏障的破壞，各種細(xì)胞因子、促炎因子、假神經(jīng)遞質(zhì)等得以進(jìn)入大腦實(shí)質(zhì)，多巴胺、5羥色胺等正常神經(jīng)遞質(zhì)下降，出現(xiàn)意識(shí)改變［1011］。同時(shí)膿毒癥早期的氧化應(yīng)激與膿毒癥幸存者出現(xiàn)的長(zhǎng)期認(rèn)知功能不全相關(guān)［1213］。這些都在SAE的發(fā)病中起到了重要作用。14線粒體功能障礙和神經(jīng)細(xì)胞凋亡大量文獻(xiàn)［1415］證實(shí)膿毒癥時(shí)存在線粒體功能障礙，線粒體不僅參與能量代謝，而且參與介導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡。而且大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)線粒體功能障礙、神經(jīng)細(xì)胞凋亡是參與膿毒癥相關(guān)性腦病的重要發(fā)病機(jī)制［16］。

2參與調(diào)節(jié)SAE的信號(hào)通路

有學(xué)者［17］通過(guò)構(gòu)建大鼠CLP膿毒癥模型探討Notch信號(hào)通路參與SAE的可能機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)CLP導(dǎo)致的膿毒癥可引起NFkB由海馬神經(jīng)細(xì)胞胞質(zhì)向胞核內(nèi)遷移，而應(yīng)用Notch信號(hào)通路特異性抑制劑DAPT抑制Notch靶基因表達(dá)，抑制NFkB向胞核內(nèi)遷移，進(jìn)而證實(shí)了Notch信號(hào)通路參與了SAE的發(fā)病；同時(shí)還有學(xué)者［16，18］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)Omi／HtrA2信號(hào)通路參與介導(dǎo)SAE的發(fā)病，而Omi／HtrA2蛋白酶特異性抑制劑Ucf101通過(guò)干預(yù)此信號(hào)通路對(duì)SAE起到神經(jīng)保護(hù)作用。

3中醫(yī)藥研究者對(duì)SAE認(rèn)識(shí)的現(xiàn)實(shí)基礎(chǔ)

3.1膿毒癥相關(guān)性腦病的中醫(yī)病名歸屬

膿毒癥相關(guān)性腦病臨床表現(xiàn)為記憶力下降、無(wú)法集中注意力、有定向障礙、容易激惹、精神恍惚甚至昏迷等認(rèn)知功能受損，其中躁動(dòng)較常見(jiàn)［19］。可分為早期和晚期腦病2種，前者多發(fā)生在多器官功能衰竭之前，后者發(fā)生在多器官衰竭發(fā)生之時(shí)。早期患者可出現(xiàn)神志狀態(tài)的波動(dòng)，如煩躁，注意力、記憶力、定向力障礙，行為異常等；而晚期膿毒癥相關(guān)性腦病患者可出現(xiàn)神志的急劇惡化，如譫妄，甚則昏迷。中醫(yī)學(xué)古籍中并無(wú)膿毒癥相關(guān)性腦病的記載，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，現(xiàn)代學(xué)者多將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“神昏”范疇［3，20］。

3.2膿毒癥相關(guān)性腦病的中醫(yī)病機(jī)認(rèn)識(shí)和防治策略

馬春林等［20］通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)膿毒癥相關(guān)性腦病患者往往由于長(zhǎng)期臥床導(dǎo)致腑氣不通，故提出本病的病位在于心腦清竅，由熱毒、痰濁、瘀血等導(dǎo)致氣機(jī)逆亂、蒙蔽清竅，病性屬實(shí)者多。運(yùn)用滌痰醒腦承氣湯顯著改善膿毒癥相關(guān)性腦病的神志障礙。鄭福奎等［21］認(rèn)為膿毒癥相關(guān)性腦病病機(jī)為氣營(yíng)兩燔，邪熱上擾神明，蒙蔽清竅，臨床中可表現(xiàn)為行為異常，焦慮不安，意識(shí)模糊、譫妄、昏迷等。并通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)運(yùn)用清瘟敗毒飲可對(duì)膿毒癥相關(guān)性腦病大鼠的神經(jīng)功能和炎性反應(yīng)有一定的改善作用。錢(qián)風(fēng)華等［22］通過(guò)臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)膿毒癥相關(guān)性腦病患者既有高熱、煩躁，又有腹脹，大便不通之癥，故認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制為溫?zé)嶂吧蠑_神明導(dǎo)致神志異常，下入陽(yáng)明之腑導(dǎo)致腹脹、便秘。運(yùn)用升降散治療本病取得了較好的臨床療效。王雪飛等［3］認(rèn)為本病病位在心腦清竅，由熱毒、痰濁、瘀血而致氣機(jī)逆亂，蒙蔽清竅，或氣血虛耗，陰陽(yáng)衰竭，清竅失榮，與肝、脾、腎關(guān)系密切，病性以實(shí)邪致病居多。

4中醫(yī)藥研究目前存在的不足

4.1病名和病證階段認(rèn)識(shí)欠深入

目前多數(shù)學(xué)者在論及膿毒癥相關(guān)性腦病時(shí)，多將其歸屬于“神昏”范疇。神經(jīng)系統(tǒng)是膿毒癥時(shí)最早累及的器官，根據(jù)SAE的臨床表現(xiàn)，在不同的病情階段有不同的癥狀。早期可能僅僅表現(xiàn)為睡眠障礙、煩躁與抑郁交替、記憶力、注意力減退等，病至后期方可發(fā)展為譫語(yǔ)、昏迷等癥。因此，一概將其歸屬于“神昏”的范疇有失妥當(dāng)。

4.2病機(jī)概括欠全面

通過(guò)分析和總結(jié)以上學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為本病以邪實(shí)為主，病機(jī)為熱、痰、瘀阻滯清竅，治療方藥亦以清熱、滌痰、通腑之品為主。值得肯定的是臨床中部分SAE患者確實(shí)存在腑實(shí)熱證，經(jīng)運(yùn)用瀉熱通腑之品可取得良好療效。然而，臨床中仍有部分患者臟腑功能低下，加之大量液體復(fù)蘇治療，可重傷其陽(yáng)，一方面導(dǎo)致脾胃功能受損，出現(xiàn)中陽(yáng)虛弱，痰濁內(nèi)生導(dǎo)致的因虛致實(shí)；另一方面出現(xiàn)陰陽(yáng)衰竭，清竅失養(yǎng)。此時(shí)斷不可再用瀉實(shí)之法，勿犯“虛虛”之戒。

4.3缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持

目前的研究多局限于簡(jiǎn)單的療效觀察和專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，屬于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)中相對(duì)較低的證據(jù)等級(jí)，尚不足以作為證據(jù)指導(dǎo)臨床使用。因此缺少關(guān)于本病的臨床流行病學(xué)資料和相對(duì)規(guī)范的臨床研究，缺乏中成藥制劑或傳統(tǒng)方劑治療SAE的臨床研究和分子生物學(xué)作用機(jī)制的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，這將大大限制中醫(yī)藥應(yīng)用于SAE的步伐。

5中醫(yī)藥防治SAE的優(yōu)勢(shì)及未來(lái)研究方向探討

5.1提前干預(yù)、規(guī)避鎮(zhèn)靜類(lèi)藥物的不良反應(yīng)

早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》時(shí)期就有“不治已病治未病，不治已亂治未亂”的論述，這種“治未病”的思想同樣適用于SAE早期階段，盡早調(diào)節(jié)臟腑功能，真正做到“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”。同時(shí)，精神錯(cuò)亂被認(rèn)為是SAE的首發(fā)表現(xiàn)，ICU病房鎮(zhèn)靜類(lèi)藥物苯二氮艸卓類(lèi)的使用可加重SAE患者的精神癥狀［23］。因此，早期使用中藥干預(yù)，盡可能替代鎮(zhèn)靜類(lèi)藥物的使用，可規(guī)避其不良反應(yīng)帶來(lái)的繼發(fā)性腦損傷。

5.2充分發(fā)揮辨證施治優(yōu)勢(shì)

在SAE早期，往往由于患者神經(jīng)精神癥狀的輕微而被忽視或缺乏有效的治療手段而遷延不愈；病至晚期，患者精神癥狀危重，并出現(xiàn)多臟衰的局面，目前亦缺乏療之有效的藥物。而中醫(yī)可充分發(fā)揮辨證施治的優(yōu)勢(shì)，靈活運(yùn)用六經(jīng)、臟腑、八綱、衛(wèi)氣營(yíng)血、三焦等辨證體系，有的放矢。早在東漢時(shí)期，《傷寒論》中就有關(guān)于“躁煩”“躁狂”“譫語(yǔ)”“多眠睡”的論述，病涉少陽(yáng)、陽(yáng)明、少陰等經(jīng)；及至清代，溫病學(xué)派的興起，使得有關(guān)神志異常類(lèi)疾病有了更加深入的認(rèn)識(shí)，而且辨證體系亦增加了衛(wèi)氣營(yíng)血和三焦辨證，豐富了治療策略與手段。如清心開(kāi)竅、透熱轉(zhuǎn)氣、除濕通竅、養(yǎng)陰復(fù)脈等法。而在具體運(yùn)用時(shí)又有清心開(kāi)竅與辛涼解表配合使用，或先用清心開(kāi)竅繼用淡滲利濕，或清心開(kāi)竅與通腑瀉熱并用，如牛黃承氣湯等靈活運(yùn)用之例，其用意在于因勢(shì)利導(dǎo)，消除邪氣之干擾，則神明自清。

5.3信號(hào)通路和發(fā)病機(jī)制研究引發(fā)的思考

通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，有些學(xué)者在研究膿毒癥相關(guān)性腦病時(shí)，以已得知的SAE病理生理機(jī)制為切入點(diǎn)，尋找適宜的信號(hào)傳導(dǎo)通路，進(jìn)而設(shè)計(jì)科學(xué)假說(shuō)，并經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行證實(shí)，為SAE的分子生物學(xué)研究提供思路。因此，我們可以設(shè)想，為尋求中藥制劑治療SAE的科學(xué)證據(jù)，便可從以下2個(gè)方面進(jìn)行：一是從已被研究證實(shí)的某種中藥制劑可以作用于某個(gè)信號(hào)通路，而該通路又對(duì)以上的病理機(jī)制有密切聯(lián)系，那么我們就可以設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)該中藥制劑通過(guò)影響這種通路來(lái)達(dá)到治療SAE的目的；二是現(xiàn)已被研究證實(shí)某中藥制劑能夠?qū)σ陨弦环N或幾種機(jī)制有明確作用，而某信號(hào)通路又與該機(jī)制聯(lián)系密切，同樣可以確立科學(xué)假說(shuō)來(lái)證實(shí)該中藥制劑通過(guò)這種信號(hào)通路對(duì)SAE起到保護(hù)作用。目前，膽堿能抗炎通路在膿毒癥中的作用得到很多研究的證實(shí)［2426］，而且膽堿能通路與認(rèn)知障礙具有密切的聯(lián)系［2728］。今后的研究應(yīng)更多地關(guān)注于膽堿能抗炎通路在膿毒癥相關(guān)性腦病中的作用機(jī)制，以期為膿毒癥相關(guān)性腦病的分子機(jī)制尋找新的突破口。

5.4科研設(shè)計(jì)思路及方向

由于膿毒癥相關(guān)性腦病缺乏明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此對(duì)于本病來(lái)說(shuō)，開(kāi)展大規(guī)模的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）顯得相對(duì)較為困難。此時(shí)，我們可回歸原始，不直接針對(duì)膿毒癥相關(guān)性腦病本身，而是運(yùn)用橫斷面的研究方法，探討針對(duì)膿毒癥患者出現(xiàn)神志異常的概率。同時(shí)采用病例對(duì)照（Casecontrol）的研究方法尋找膿毒癥合并神志異常的危險(xiǎn)因素，為膿毒癥在神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥尋求更加特異和靈敏的檢測(cè)指標(biāo)，達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)、早期治療的目的。對(duì)于臨床結(jié)局指標(biāo)的選擇，應(yīng)該以不利指標(biāo)為主，如病死率、神志異常發(fā)生率等，減少對(duì)有效率、治愈率等結(jié)局指標(biāo)的運(yùn)用，一切以臨床實(shí)際出發(fā)，切實(shí)解決臨床所面對(duì)的真實(shí)問(wèn)題，避開(kāi)傳統(tǒng)研究設(shè)計(jì)的套路，如此方能更好地為臨床服務(wù)，為患者服務(wù)。真正體現(xiàn)臨床科學(xué)研究設(shè)計(jì)從臨床實(shí)際問(wèn)題出發(fā)，最終回歸臨床的初衷。

作者：黃坡 趙京霞 蘇芮 徐霄龍 何莎莎 郭玉紅 劉清泉 單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院 首都醫(yī)科大學(xué) 北京市中醫(yī)研究所中醫(yī)感染性疾病基礎(chǔ)研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室