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摘要:目的探討兒童急性白血病化療藥物性肝損害危險因素。方法選擇我院在2014年1月至2018年1月收治的206例兒童急性白血病臨床病例進行回顧性分析。根據患兒是否出現肝損害將其分為兩組，無肝損害的患兒為對照組175例，藥物性肝損害患兒為觀察組共31例。發生DILI病例數及轉歸情況進行統計整理，采集兩組患兒一般資料:包括性別、年齡、BMI指數、藥物過敏史、感染、輸血、護肝藥物的使用等資料。結果本次臨床分析共納入合格患兒206例，其中藥物性肝損害發生31例，發生率為15.05%。單因素分析結果顯示，兒童急性白血病化療藥物性肝損害與BMI指數、藥物過敏、心血管疾病、感染、輸血及護肝藥物的使用有關(P＜0.05)。多因素Logistic回歸分析結果顯示，BMI指數、心血管疾病、感染、輸血及護肝藥物為兒童急性白血病化療藥物性肝損害的獨立性影響因素(P＜0.05)。結論BMI指數、心血管疾病、感染、輸血及護肝藥物為兒童急性白血病化療藥物性肝損害的獨立性影響因素，臨床上應對上述因素進行干預，以減少兒童急性白血病化療藥物性肝損害的發生。

關鍵詞:兒童;急性白血病;化療;藥物性肝損害

藥物性肝損害(drug－inducedliverinjury，DILI)是指用藥過程中，因藥物本身及其代謝產物或因患者特殊體質對藥物發生超敏反應或耐受而導致耐受性降低所引起的肝損害，主要表現為各種急慢性肝炎，輕者可在停藥后自愈，重者可危及患者性命，據統計DILI占藥物不良反應的10%～15%［1－2］。白血病是兒童時期發病率最高的惡性腫瘤，也是目前公認治療效果較好的幾種惡性疾病之一，聯合化療可使白血病完全緩解率達95%以上，但化療藥物種類及劑量的改變，特別是聯合強烈化療使肝損傷等藥物不良反應的發生率不斷升高［3－4］。一旦發生肝損傷可影響化療方案的執行而削弱療效，同時嚴重的肝損傷可演變為肝衰竭而危及患兒性命［5］。目前對兒童急性白血病化療藥物肝損害的臨床分析多以單因素分析為主，但藥物性肝損害為多種因素綜合作用的結果為了分析肝損害與相關因素間的關系減少各因素見的相互作用常采用多因素分析，本文開展相關研究旨在明確兒童急性白血病化療藥物性肝損害的獨立性影響因素，為該病藥物性肝損傷的預防及臨床治療提供參考依據。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇我院在2014年1月至2018年1月收治的206例兒童急性白血病臨床病例進行回顧性分析。其中男性83例，女性72例，年齡3～12歲，平均年齡(7.16±3.02)歲，根據患兒是否出現肝損害將其分為兩組，無肝損害的患兒為對照組175例，DILI患兒為觀察組共31例。共納入標準:(1)患兒均經流式細胞學免疫分型及骨髓細胞染色形態學分析確診為急性白血病;(2)年齡在15歲及以下;(3)患兒在化療前肝功能各項實驗室指標均正常;(4)觀察組患兒符合《血液病患者藥物性肝損傷的預防和規范治療專家共識》中關于藥物性肝損傷的診斷;(5)臨床資料齊全;(6)患兒家屬已獲知情同意;(7)均參照CCLG－ALL2008方案對患兒進行治療。排除標準:(1)治療前肝功能不全的患兒;(2)合并心、肺、腎等重要臟器疾病的患兒;(3)合并其他惡性腫瘤的患兒;(4)合并自身免疫的患兒。

1.2方法

(1)資料收集:對發生DILI病例數及轉歸情況進行統計整理，采集兩組患兒一般資料:包括性別、年齡、BMI指數、藥物過敏史、感染、輸血、護肝藥物的使用等;(2)藥物性肝損害臨床分型:參照文獻［6］將肝損害分為3種類型:①肝細胞損傷型:ALT超過正常值上限2倍以上(正常值0～40U/L)或R≥5;②膽汁淤積型:ALP超過正常值上限2倍以上(正常值40～160U/L)或R≥5;③混合型:ALT及ALP均超過正常值上限2倍以上，且R在2～5之間(R為ALT或ALP超過正常值的倍數比值);(3)藥物性肝損害的治療:①停用肝損害的可疑藥物或調整給藥方案;②要求患兒臥床休息，減少體力活動，同時加強營養、補充維生素注意保持水電解質的平衡以促進藥物的排泄;③對于出現膽汁淤積型肝損害的患者根據病情給予保肝退黃藥物，如:肌苷、門冬氨酸鉀鎂、硫普羅寧等;④對于急性肝功能衰竭的患者，主要通過維持水、電解質平衡及熱量平衡以促進肝細胞再生，同時注意控制出血、糾正氨基酸代謝紊亂、預防繼發性感染;(4)療效評價標準:痊愈，臨床癥狀體征消失，ALT、ALP等肝功能實驗室指標恢復正常;好轉，臨床癥狀好轉ALT、ALP等肝功能實驗室指標明顯下降，但未恢復正常;無效，臨床癥狀體征無變化甚至加重，實驗室指標下降不明顯或繼續上升。

1.3統計學方法

采用SPSS22.0統計學軟件進行數據分析，采用卡方檢驗進行單因素分析，非條件Logistic回歸分析進行多因素逐步回歸分析，均以P＜0.05認為差異具有統計學意義。

2結果

2.1患兒一般情況

本次臨床分析共納入合格患兒206例，其中藥物性肝損害發生31例，發生率為15.05%。患兒藥物性肝損害臨床表現為:乏力18例，腹痛6例，腹瀉12例，黃疸4例，肝臟增大22例，納差13例。根據藥物性肝損害分型:肝細胞型15例，膽汁淤積型6例，混合型10例。在停用肝損害藥物，并進行降酶、保肝、退黃等治療后所有患兒均痊愈。

2.2單因素分析

單因素分析結果顯示，兒童急性白血病化療藥物性肝損害與BMI指數、藥物過敏、心血管疾病、感染、輸血及護肝藥物的使用有關(P＜0.05)，結果見表1。

2.3多因素分析

多因素Logistic回歸分析結果顯示，BMI指數、心血管疾病、感染、輸血及護肝藥物為兒童急性白血病化療藥物性肝損害的獨立性影響因素(P＜0.05)，見表2。

3討論

肝臟是人體代謝最為活躍的器官，肝內含有數百種酶，具有多種代謝功能，是藥物代謝、轉化的主要臟器之一，隨著各類藥物的使用及新藥的不斷問世，導致藥物性肝損害的發生率呈逐年上升之勢。在美國DILI所導致的肝衰竭已成為肝移植治療的首要原因(占56%)。隨著化療及支持療法等治療方法的不斷完善，兒童急性白血病無病生存期明顯延長，但因治療過程中需要大量使用化療藥物，使得藥物性肝損傷在兒童急性白血病患兒的發病率節節攀升［7］。調查顯示抗生素及抗腫瘤藥物為最常見可引起藥物性肝損害的兩種藥物，抗腫瘤藥物在殺滅腫瘤細胞的同時對肝細胞也有較大的細胞毒性，可導致肝細胞損傷、變性、甚至可導致肝細胞壞死［8］。白血病患兒在治療過程中不可避免地需要大量使用這兩種藥物，所以藥物性肝損害的發生率一直居高不下，本次臨床分析共納入合格患兒206例，其中藥物性肝損害發生31例，發生率為15.05%，與相關研究結果相一致［9］。對于藥物性肝損害的患者應加強干預及控制病情發展，預防是避免藥物性肝損害的關鍵，因此找到藥物性肝損害的危險因素并針對性地進行預防及干預是臨床一線醫務工作者的重要任務。本研究通過單因素分析與多因素Logistic分析顯示BMI指數、心血管疾病、感染、輸血及護肝藥物為兒童急性白血病化療藥物性肝損害的獨立性影響因素(P＜0.05)。BMI指數為臨床上常用于衡量人體胖瘦程度及是否健康的一個標準，當BMI指數＜18.5kg/m2時為偏瘦，18.5～24kg/m2為正常，超過24kg/m2則為超重，本研究結果提示兒童急性白血病患兒中肥胖者藥物性肝損害的發生率高于體重健康的患兒，與相關研究結果相一致［10］，分析原因可能是肥胖的患兒肝臟加強了對脂類物質的代謝，而這類物質對肝臟細胞及功能也可造成一定的影響，干擾了肝臟對藥物的正常代謝、分解，從而造成肝臟功能受損。心血管疾病的患兒因其心輸出量或血液循環出現了異常，導致藥物的吸收、分布、代謝、排泄等過程延長，導致藥物在肝臟內停留時間延長而增強了其對肝臟等細胞的毒性，增加了藥物性肝損害的發生率。感染的患兒不可避免地需要使用大量的抗生素，前文已述抗生素是造成藥物性肝損害常見的兩種藥物，另外感染的患兒體內釋放出大量的炎癥因子使肝細胞受累，再者感染還可能激活了患兒的免疫機制，導致肝細胞出現免疫損傷而增加了肝損害。輸血的患兒血象低，骨髓處于抑制狀態，此時需要加大化療藥物的劑量因而加重了藥物性肝損害。此外本研究還發現在化療期間同時使用護肝藥物的患兒藥物性肝損害的發生率降低，常規保肝藥物具有保護肝細胞膜、抗炎、免疫調節、解毒的作用，部分藥物還可與親電子物質及氧自由基結合以達到清除超氧離子和自由基的目的，防止肝細胞損害的發生。一項回顧性研究發現［11］，使用不同保肝藥治療不同類型的藥物性肝損傷(DILI)的效果有明顯差異。對于肝細胞損傷型DILI，異甘草酸鎂取得了最短的療程和最佳的療效。但在治療膽汁淤積型DILI時，異甘草酸鎂相比于腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿療效較差;在膽汁淤積型DILI中，腺苷蛋氨酸在治療療程、藥物費用及總有效率上均較其他兩組藥物有優勢;多烯磷脂酰膽堿治療肝細胞損傷型DILI的療效不如異甘草酸鎂，治療膽汁淤積型DILI的療效不如腺苷蛋氨酸，而對于混合型DILI的療效與異甘草酸鎂和腺苷蛋氨酸相似，療程無顯著性差異。同時也有研究表明［12］，無論是單用1種保肝藥、2種保肝藥聯合或是3種保肝藥聯合，均不能預防減少AI方案化療對急性髓性白血病患者的肝損傷。這可能和不同的疾病種類、年齡、樣本量等因素相關。綜上所述，BMI指數、心血管疾病、感染、輸血及護肝藥物為兒童急性白血病化療藥物性肝損害的獨立性影響因素，臨床上應對上述因素進行干預，以減少兒童急性白血病化療藥物性肝損害的發生。

作者：王菊平 李小芹 李永春 單位：鄭州大學附屬兒童醫院