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【關(guān)鍵詞】 ,黃帝內(nèi)經(jīng)
[摘要] 《黃帝內(nèi)經(jīng)》中論述了兩千多年前聽音辨人的理論和技術(shù),即通過辨別人聲的二十五種變化,施以不同的飲食調(diào)理與經(jīng)絡(luò)調(diào)理,從而達到治未病的目的。21世紀初,在基于納米水平的細胞聲學研究中,已初步證明細胞是可以發(fā)出聲音的。細胞病變時,最先產(chǎn)生聲音的變化,故有可能通過細胞聲音的變化,盡早發(fā)現(xiàn)疾病。此發(fā)現(xiàn)與《黃帝內(nèi)經(jīng)》中聽音辨人的理論,在生命研究的不同水平上不謀而合。納米技術(shù)有可能進入中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究之中,從而實現(xiàn)中醫(yī)研究的現(xiàn)代化。
[關(guān)鍵詞] 黃帝內(nèi)經(jīng); 二十五音; 納米技術(shù); 細胞聲學
Possibility of applying nanotechnology to research on the basic theory of traditional Chinese medicine
ABSTRACT The ancient theory and technology which are related to preventive treatment of disease by dietetic regulation and coordinating meridian according to 25 tones have been developed in the early 21st century. It is proved in sonocytology by nanotechnology that cells are able to produce noise, and the noise will change at first when the cells have any disorders. This theory is in accordance with the one in Huangdi Neijing. The nanotechnology can be introduced into the basic research of traditional Chinese medicine and may contribute to the modernization of traditional Chinese medicine.
KEY WORDS Huangdi Neijing; twentyfive tones; nanotechnology; sonocytology
1 失傳兩千多年的《黃帝內(nèi)經(jīng)》五臟相音理論
《素問?五臟生成篇第十篇》云:“夫脈之大、小、滑、澀、浮、沉,可以指別;五臟之象,可以類推;五臟相音,可以意識……”。《素問?陰陽應象大論第五篇》云:“善診者,察色按脈,先別陰陽;審清濁,而知部分;視喘息,聽音聲,而知所苦……”。《靈樞?順氣一日分為四時第四十四》云:“病變于音者,取之經(jīng)。”《靈樞?五音五味第六十五》詳細論述了通過區(qū)分人之聲音,依據(jù)不同的聲音施以不同的飲食及經(jīng)絡(luò)調(diào)理,以期達到治未病的目的。此文兩千多年來鮮有研究者,以至明代張介賓在注釋時云:“此或以古文深諱,向無明注,讀者不明,錄者不慎,而左右上下大少五音之間,極易差錯,愈傳愈謬,是以義多難解曉。不敢強解,姑存其文,以俟后之君子再正。”[1]
2 當代物理聲學的研究
辨別聲音是傳統(tǒng)中醫(yī)重要的診斷和治療方法之一。但是,以耳來分辨聲音,對醫(yī)者的個體要求極高,這可能是《黃帝內(nèi)經(jīng)》五臟相音診療技術(shù)失傳的重要原因之一。當今,物理聲學對個體聲音分辨的技術(shù)已十分成熟,因此有條件對《黃帝內(nèi)經(jīng)》五臟相音技術(shù)重新進行科學的研究。
自2002年起,筆者等[2~7]對五臟相音理論進行了整理發(fā)掘,利用現(xiàn)代物理聲學、電磁學和計算機等技術(shù)來分辨二十五音,同時開展了大量的理論及臨床應用技術(shù)研究,在臨床應用中達到了預期的效果。納米技術(shù)是一項現(xiàn)代高科技,利用這一技術(shù)研究傳統(tǒng)中醫(yī)基礎(chǔ)理論,尤其是《黃帝內(nèi)經(jīng)》中的基礎(chǔ)理論問題,可能會令許多人疑惑,但目前已成為一個不爭的事實。
3 基于納米技術(shù)的細胞聲學
2001年,國際著名的納米技術(shù)研究先驅(qū)Gimzewski教授得知,離體的心臟活細胞置于營養(yǎng)液中保存時仍會繼續(xù)跳動。由此他想:如果細胞持續(xù)跳動,就會產(chǎn)生振動,這種振動可能是細胞分子運動產(chǎn)生的推力,這種推力在空氣中產(chǎn)生壓力波,傳導至內(nèi)耳的鼓膜,就成為人所能聽見的聲音。這種振動雖然很微小,但用特殊的儀器完全可以將其測出。
Gimzewski教授發(fā)明的納米計算機,被吉尼斯紀錄確定為世界上最小的計算機。利用他的原子力顯微鏡(atomic force microscope),可以精確測知單細胞細胞壁上的任何振動,并把它們轉(zhuǎn)換為聲音。檢測發(fā)現(xiàn):細胞壁以1 000次/s的頻率上下波動,波幅平均只有3 nm左右,最高可達7 nm,最小也只有1 nm。1 nm=1/1 000 000 mm,3 nm相當于15個碳原子疊加在一起。正常狀態(tài)下,酵母菌細胞的聲音始終保持在一個穩(wěn)定的范圍內(nèi),相當于音樂的C~D調(diào)之間,就像一位中音C的歌手。當用酒精噴灑這些酵母細胞時,它們發(fā)出尖叫,振動頻率大大升高;當它們垂死時則發(fā)出低沉的隆隆聲。Gimzewski教授認為這可能是隨機的原子運動發(fā)出的聲音[8]。這些細胞的振動頻率在800~1 600 Hz之間,而人的耳朵可以感受20~20 000 Hz的頻率,正好可以落入人耳的聽覺范圍,只不過振幅太小,人無法感覺。Gimzewski教授認為,只需將音量加大,人類就能夠聽到這些聲音。
研究還發(fā)現(xiàn),具有遺傳變異的酵母細胞與正常細胞相比,其發(fā)出的聲音也有輕微的差異。哺乳動物的細胞與酵母細胞的發(fā)音也略有不同。因此,科學家們設(shè)想,能否根據(jù)細胞聲音的變化來診斷細胞的病變。Gimzewski教授坦率地承認,他不能肯定這些細胞是否真正地發(fā)出聲音,它們也可能是吸收了來自其他地方的振動,包括顯微鏡本身的振動。但是,如果細胞確實發(fā)生了振動,這將是一種神奇的、優(yōu)雅的、新的診斷工具。Gimzewski教授把這一研究領(lǐng)域稱為細胞聲學(sonocytology)。
4 細胞聲學的評價及展望
2004年3月,Gimzewski教授的研究首先發(fā)表在Smithsonian雜志上。專家評論認為,這一新信號的發(fā)現(xiàn),將使人類有可能在癥狀未出現(xiàn)之前,在細胞水平就能“聽”出疾病的發(fā)生[9]。現(xiàn)代醫(yī)學是建立在顯微鏡發(fā)明之后才誕生的病理學基礎(chǔ)上的一門學科,當時著名的病理學家微耳和(Virchow)宣稱,一切疾病都是細胞的疾病。現(xiàn)代醫(yī)學的最后診斷,還必須依靠病理學。細胞聲學的重大意義可能就在于:在細胞還未發(fā)生病理學形態(tài)改變前,就能提示病變的可能。由此,重溫《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有關(guān)聲音與疾病的關(guān)系,就更令人感到驚奇。
美國Science雜志未發(fā)表Gimzewski教授的研究結(jié)果之前,德國慕尼黑Ludwig Maximilian大學的Hermann Gaub教授曾說:“Gimzewski教授相信細胞的振動可能有其它來源,必須排除來自細胞外的潛在聲源,但‘如果振動源來自細胞內(nèi)部,這一發(fā)現(xiàn)將是革命性的、引人入勝的、難以置信的’”。Gimzewski教授的學生Pelling和Gimzewski教授正在做一系列的測試,以排除在細胞營養(yǎng)液中或由于原子力顯微鏡探頭頂端產(chǎn)生振動源的可能性。美國加利福尼亞大學神經(jīng)科學和生物物理學家Ratnesh Lal教授在對離體的心臟活細胞進行研究后認為:Gimzewski教授的納米技術(shù)專業(yè)是他建立細胞聲學的關(guān)鍵。他說:“最終目的是要用這項技術(shù)進行診斷和預防疾病,在這個世界上,能夠做到這一點的,除Gimzewski教授以外,別無他人。”幾個月后,美國Science雜志發(fā)表了Gimzewski教授等人的研究論文。
5 別具一格的音樂會
Gimzewski教授的學生Pelling和媒體藝術(shù)家Anne Niemetz根據(jù)細胞聲學的研究結(jié)果,在洛杉磯市藝術(shù)博物館舉辦了一場別開生面、舉世無雙的音樂會,音樂會的名稱為:細胞的黑暗面[10]。進入音樂廳,就如同進入了細胞內(nèi)部,既有視覺,又有音樂,還可以聽見利用原子力顯微鏡記錄下的,經(jīng)過放大的細胞在各種情況下發(fā)出的聲音。該音樂會由五個部分組成,以表現(xiàn)整個科學發(fā)現(xiàn)的過程:(1)觀察;(2)構(gòu)想來龍去脈的可能方式;(3)通過努力將細胞固有的特性順應納入自己特有的整合系統(tǒng)之中,較好地反映細胞情感反應的范圍;(4)使它們符合各種環(huán)境;(5)細胞所唱的歌必須是原汁原味的,其聲響效果未經(jīng)任何修飾。
6 細胞發(fā)聲的理論基礎(chǔ)
目前最大的困惑可能是:一個單細胞如何具備發(fā)聲功能,而更令人難以理解的是這種發(fā)聲功能如何具備臨床意義。如果我們能進一步了解細胞的結(jié)構(gòu),就能充分解答這一問題。
早在1961年,Buckminster Fuller首先提出細胞框架結(jié)構(gòu)理論,認為細胞的結(jié)構(gòu)并無一定尺寸的限制,細胞外層表面可形成完整的張力,具有充分的活力。1969年,Kenneth Snelson在此基礎(chǔ)上提出細胞框架有如針形城堡(the needle tower)的理論,即細胞框架由蛋白鏈組成,它們有的薄、有的厚、有的中空,它們?nèi)缇€、如棒,相互連接在一起,形成一種穩(wěn)定而柔韌可變的結(jié)構(gòu)[11]。正是由于細胞框架具有完整張力且靈活多變,因此它們行動便捷,可以根據(jù)外界環(huán)境的變化,如溫度、營養(yǎng)物質(zhì)的濃度、化學物質(zhì)的改變等種種因素,而改變自己的運動方向,得以生存和繁衍后代。也正是由于這種構(gòu)造,使細胞表面具有振動的可能,因振動而產(chǎn)生聲音,這就是我們在原子力顯微鏡下所看到的現(xiàn)象。
7 納米技術(shù)進入中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究的可能性
Gimzewski教授開創(chuàng)的細胞聲學,為我們打開了微觀世界中細胞運動的一個場景,并開創(chuàng)了一個新的高科技研究領(lǐng)域:聲音與疾病的關(guān)系。由此聯(lián)想到《黃帝內(nèi)經(jīng)》中論述的宏觀意義上的臟腑的聲音、辨色聽音察體診斷疾病、以聲音區(qū)分陰陽二十五人并進行飲食和經(jīng)絡(luò)調(diào)理以達到治未病的理論,將其與微觀的細胞聲學理論進行比較,我們發(fā)現(xiàn)了兩者之間驚人的相似之處。
微觀與宏觀之間,即從細胞、組織、器官,再到人體,這中間還有許多環(huán)節(jié),我們目前還不知道他們之間存在的確切關(guān)系,尚有待我們進一步的研究和證實。譬如經(jīng)絡(luò),至今我們?nèi)詿o法直觀確定,只能運用間接手段加以證實。
運用納米技術(shù)研究中醫(yī)基礎(chǔ)理論,將使傳統(tǒng)中醫(yī)基礎(chǔ)理論的研究躍入現(xiàn)代科學研究領(lǐng)域的前沿。但愿我們有一天能揭開傳統(tǒng)中醫(yī)的神秘面紗。
[參考文獻]
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關(guān)鍵詞: 納米粉體; 復合; 增注; 效益; 增油
中圖分類號: TE357.6 文獻標識碼: A 文章編號: 1009-8631(2011)02-0049-02
油田開發(fā)過程中涉及多學科、多領(lǐng)域的技術(shù),各種問題的解決主要依賴于相關(guān)技術(shù)和材料的突破,納米技術(shù)的興起給油田降壓增注的突破提供了技術(shù)支持,也為攻克低滲油藏注水壓力高的難題提供了有效的方法。
納米聚硅復合增注技術(shù)是近幾年發(fā)展起來的一種新型高效增注技術(shù),技術(shù)人員經(jīng)過室內(nèi)篩選和適應性研究,對納米聚硅進行了表面修飾、分散體系的改進;通過對施工工藝的進一步完善,使納米粉體復合增注技術(shù)取得了良好的經(jīng)濟效益和效果,施工有效期和有效率大大提高。
一、納米粉體復合增注技術(shù)機理
1.納米粉體復合增注機理
納米粉體復合增注技術(shù)是利用酸或堿等解堵材料與納米材料復合一起增注。首先注入解堵劑如酸或堿對地層進行預處理,清除近井地帶孔隙中的油膜及地層中粘土、鐵質(zhì)、鈣質(zhì)、以及鉆井液等機械顆粒和造成的堵塞,以便納米粉體能牢固的吸附在孔隙表面。然后將具有極強憎水親油能力的納米粉劑擠入地層,當納米材料吸附到親水砂巖表面后,使得潤濕反轉(zhuǎn),改善水油兩相流中的水相滲透率,從而大大地降低注入水的流動阻力,同時可以有效地擴大孔徑,以避免水化現(xiàn)象的發(fā)生。
2.納米粉體作用機理
納米粉體擠入注水層位后,巖石的許多性質(zhì)均發(fā)生改變,大量室內(nèi)實驗證明納米粉體材料在地層中的作用機理主要表現(xiàn)在相對滲透率的變化、潤濕性改變等。
其降壓增注機理主要表現(xiàn)在:
(1)將吸附在孔隙內(nèi)表面的水膜趕走,從而有效地擴大孔徑;
(2)其卓越的憎水性能,大幅度降低注入水在孔隙中的流動阻力,同時避免了水化現(xiàn)象的發(fā)生;
(3)阻礙泥土顆粒的膨脹和擴散。
由“孔隙空間的憎水化作用”所觀察到的一些效果是由下述的原因造成的:對于地層不排泄段和弱排泄段中松散粘和水,其巖石孔道表面的潤濕性可用拉普拉斯方程來表示:
PK=2σcosθ/R
式中: PK-毛管壓力
σ-表面張力系數(shù)
θ-潤濕角
R-孔隙半徑
由于表面的憎水性,潤濕角變得大于90°,結(jié)果cosθ具有負值。也就是說,毛管力的降低使得松散粘合水非常容易地被驅(qū)出來。此外,儲層中粘土顆粒的憎水化降低了水化膜的厚度,從而增加了巖石通道的有效尺寸。
二、室內(nèi)試驗
1.納米粉體對巖石潤濕性的影響
分別取天然巖心、玻璃片各兩個,清洗、烘干,各取其中一塊用納米粉體處理后,測量表面潤濕性的改變,實驗結(jié)果見表1:
經(jīng)納米粉體處理后固體表面潤濕性發(fā)生改變,由水潤濕轉(zhuǎn)變?yōu)橛蜐櫇瘛?/p>
2.納米粉體分散體系的配制
研究表明,納米粉體在柴油和乙醇等有機溶劑中的分散效果較理想,而在水中不分散。目前國內(nèi)各大油田均采用柴油作為分散劑,但是成本過高。考慮到材料費用和油田的實際應用,我們通過添加表面活性劑使納米粉體在水中均勻分散。即納米粉體分散體系成份是納米粉體+表面活性劑+水。
分散體系各成份最佳濃度確定:
2.1 分散介質(zhì)濃度確定
采用新型表面活性劑作為分散介質(zhì)復配成納米粉體分散體系,分散介質(zhì)分別取0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%的濃度,考察納米粉體的分散效果。實驗結(jié)果表明,當分散介質(zhì)濃度為1.5%時,分散效果較好。隨著濃度的繼續(xù)增加,分散性無明顯變化。1.5%是分散介質(zhì)的最佳使用濃度。
2.2 納米粉體濃度確定
配制不同濃度的納米粉體分散體系,進行巖心驅(qū)替實驗,測定驅(qū)替前后巖心滲透率變化,計算滲透率比Ki/K0,據(jù)此確定納米粉體分散體系中納米粉體的最佳濃度。
由實驗數(shù)據(jù)看出,納米粉體水基分散液在很大濃度范圍內(nèi)均有改善巖心滲透率的作用,其中0.10%的納米粉體水基分散液改善巖心滲透率的效果最明顯,0.10%是納米粉體是該分散體系的最佳使用濃度。
3.納米粉體溶液穩(wěn)定性
分別配制水、乙醇、柴油和納米粉體分散體系,在不同的時間內(nèi)觀察體系的分散性和穩(wěn)定性。
4.巖心實驗
取1#與2#巖心,采用常規(guī)酸液、酸液+納米粉劑兩種方法進行驅(qū)替,觀察巖心滲透率改善情況。
1#巖心:正驅(qū)3%氯化銨―正驅(qū)酸液―正驅(qū)3%氯化銨
2#巖心:正驅(qū)3%氯化銨――正驅(qū)酸液―正驅(qū)1%水基納米粉劑―正驅(qū)3%氯化銨
從結(jié)果看出:1#巖心滲透率的改善僅僅是由于酸的作用所造成的;2#巖心在注入酸預處理的基礎(chǔ)上注入納米粉體,進一步提高了巖心的滲透率。
三、現(xiàn)場應用及效果
2007年對濮城油田S2S4-7油藏的欠注井整體實施納米粉體復合增注技術(shù),共實施8井次,累積注入酸液420方,納米粉體溶液160方。
1.水井效果
8口井增注前注水壓力為25.6MPa,日注水156方,措施后注水壓力18.7MPa,日注水402方,注水壓力下降6.9MPa,日增注水246方。累積增水35689方,增加水驅(qū)控制儲量2.5*104方,增加水驅(qū)動用儲量1.3*104方。
8口井中有可對比吸水剖面6口,吸水厚度增加15.2m,其中新增吸水層數(shù)8n,新增吸水厚度7.9m。
2.油井效果
對應油井中有12口見到增油效果,總體表現(xiàn)是產(chǎn)液上升,產(chǎn)油上升,含水穩(wěn)中有升。平均單井日增油2.1噸,累積增油3058.2噸。
3.經(jīng)濟效益分析
投入:
420方*2500元/方+160方/2900元/方=151.4萬元
產(chǎn)出:
3058.2噸*3000元/噸=917.5萬元
投入產(chǎn)出比:1∶6.1
四、結(jié)論
1.納米材料具有超細、強吸附、高比表面的特性,當其被擠入地層孔隙后,可改變砂巖表面的潤濕性,降低注入水的流動阻力,提高水相滲透率,從而達到降低油藏水井注水壓力,改善吸水剖面的效果。
2.與常規(guī)酸化增注工藝相比,納米粉體分散體系可進入地層深部,擴大了處理半徑,以便更大范圍地調(diào)整注水效果。
3.納米材料與砂巖地層是一種物理吸附的過程,沒有反應副產(chǎn)物,不會造成二次堵塞。此外,對管柱及施工人員沒有危害性,具有顯著的技術(shù)優(yōu)勢及環(huán)保優(yōu)勢。
4.現(xiàn)場應用證明,納米粉體復合增注工藝可大大提高水井增注有效期,顯著降低低滲透油藏的注水壓力,成功地解決了低滲透油藏降壓增注難的問題。
5.納米粉體復合增注工藝取得了良好的效果和經(jīng)濟效益,投入產(chǎn)出比達1:6.1,值得大力推廣應用。
參考文獻:
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【關(guān)鍵詞】納米技術(shù);納米中藥;劑型改造;研究進展
納米科學技術(shù)(Nano-ST)是20世紀80年代末期剛剛誕生并正在崛起的新科技,它的基本涵義是在納米尺寸(
10-9~10-7m)范圍內(nèi)認識和改造自然,通過直接操作和安排原子、分子,創(chuàng)制新物質(zhì)[1]。藥劑學領(lǐng)域中納米粒子的研究早于“納米技術(shù)”概念的出現(xiàn),70年代就已經(jīng)對納米脂質(zhì)體、聚合物納米囊和納米球等多種納米載體進行了研究。目前,我國中藥劑型的老化、單一,是中藥制劑難以打入國際市場的重要原因之一,同時,由于我國中藥提取工藝及設(shè)備落后,限制了中藥臨床療效的提高。充分利用現(xiàn)代科技手段,使中藥具有先進的生產(chǎn)工藝和現(xiàn)代劑型可能是現(xiàn)代中藥發(fā)展的重要方向之一。
1 納米中藥
徐輝碧等[2]認為“納米中藥”是指運用納米技術(shù)制造的、粒徑
2 固體分散技術(shù)和固體分散體
這是應用納米技術(shù)分散水溶性藥物在載體中,以增大藥物的溶出-吸收,提高藥物生物利用度比較典型的新技術(shù)、新劑型,近年來已被大力研究推廣,還被應用與水溶性或水難溶性制成緩、控釋的固體分散體。固體分散體中的水難溶性藥物是以微粒、微晶或分子狀態(tài)分散在易溶于水的固體載體中。若選擇載體、制備方法得當,藥物與載體的比例合理,制得的固體分散體中的藥物分散的粒徑均
3 包合技術(shù)和包合物
包合技術(shù)應該完全屬于納米技術(shù)的范圍,也是一種納米藥物粒子的制備方法。包合技術(shù)所采用的載體材料,本身就是一種納米尺度的分子材料。已被選用的主要是環(huán)糊精類,有α,β和γ型三種,目前還有它們的衍生物。這三種環(huán)糊精分別由6、7、8個葡萄糖分子組成,都具有筒狀結(jié)構(gòu)。其中β-型的結(jié)構(gòu),由7個葡萄糖分子環(huán)合而成筒狀,內(nèi)徑為0.7~0.8 nm,可容納幾個藥物分子,形成不到2 nm的藥物超微粒,這樣的包合物又稱為分子型包囊。由于載體是種多羥基物質(zhì),且羥基排列于筒狀結(jié)構(gòu)的外壁,極易分散于水中,筒內(nèi)側(cè)可包裹水難溶性的藥物分子,從而大大提高水難溶性藥物在水中的溶出和體內(nèi)的吸收,從而提高生物利用度,還可降低藥物的刺激性和增加藥物的穩(wěn)定性以及用于一些液體藥物的粉末化。中藥揮發(fā)油應用包合技術(shù)制備包合物的研究報道較多,是包合技術(shù)在藥學上應用的最好例子。如維感顆粒中揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物制備及穩(wěn)定性研究[6];益智揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物的穩(wěn)定性考察[7]等。
4 毫微囊
20世紀70年展起來的毫微囊包裹技術(shù)是一種納米級包裹技術(shù),在中藥研發(fā)中引進該制劑技術(shù)對中藥現(xiàn)代化意義重大。毫微囊的粒徑范圍一般為10~100 nm,其優(yōu)點在于[ 8-10 ]:所用包裹材料便于進一步表面修飾,以達到主動靶向的目的;一般成品穩(wěn)定性較好,便于加工、滅菌;可制成緩釋劑,以延長療效;對所包藥物有保護作用,可防止氧、介質(zhì)和體內(nèi)酶對藥物的破壞;選用適當囊材又可達到生物相容,能在體內(nèi)生物降解,從而減少毒副作用。如最近日本研究人員將抗癌藥制成毫微囊,可定點將藥物直接送到癌灶。這種包著藥的高分子微胞進入血液后,在正常血管中是很難泄漏出來的,但是癌變組織周圍的血管容易滲出大分子,所以這些帶藥的高分子微胞運行到癌變部位時,就會從血管里滲出來,滯留在那里,因而使藥物具有了極強的靶向性[11]。
5 納米微乳化技術(shù)和微乳劑
納米微乳化技術(shù)是指將油、水、乳化劑和助乳化劑按一定比例在一定溫度下通過適當方法混合成外觀透明的膠體分散系統(tǒng)的技術(shù)。微乳液是由油、水、表面活性劑和表面活性劑助劑構(gòu)成的透明液體,是一類各向同性、粒徑為納米級的、熱力學、動力學穩(wěn)定的膠體分散體系。由于微乳液的液滴在納米尺寸范圍內(nèi),所以又稱為納米液滴或納米乳液。微乳液小球的粒徑小于100 nm,所以微乳液呈透明或微藍色;一般乳液小球的粒徑為100~500 nm,所以乳液是渾濁或半透明的。通過微乳液聚合的方法可以得到尺寸分布較窄的高分子納米顆粒,這種納米高分子材料具有一些嶄新的性質(zhì)和功能。據(jù)文獻報道,已用微乳液制備的納米粒子有金屬納米粒子(Pt、Pa、Rh、Ir 等),半導體納米粒子(CdS、PbS)、Ni、Co等金屬的硼化物,SiO2、Fe2O3等氧化物、磁性材料等,其中某些納米金屬粉末可作為制備動物生長素藥物的新型添加劑,還可用于免疫分析[12~15 ]。此外,微乳液本身可以作為溶劑應用。微乳液在相同溶液里能溶解不同極性的很多材料。這種獨特的溶解性使微乳液能夠應用于藥物緩慢釋放體系、生物工程上的細胞色素分離、生物轉(zhuǎn)變、生物酶催化有機合成等許多方面,如紫杉醇自乳化微乳的制備及其在大鼠體內(nèi)的藥動學 [16]。
6 脂質(zhì)體
脂質(zhì)體(Liposome)系將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層形成的薄膜中間所制成的超微型球狀藥物載體。脂質(zhì)體根據(jù)其結(jié)構(gòu)和所包含的雙層磷脂膜層數(shù),可分為單室脂質(zhì)體和多室脂質(zhì)體。凡由一層類脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成者,稱為單室脂質(zhì)體,它又分為大單室脂質(zhì)體和小單室脂質(zhì)體(粒徑0.02~0.08 nm,可稱為納米脂質(zhì)體)。由多層類脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成的稱為多室脂質(zhì)體,粒徑1~5 μm。由于其結(jié)構(gòu)類似于生物膜,可包封水溶性和脂溶性藥物,選擇性高,靶向性強,具有減少藥物劑量、降低毒副作用、無免疫原性、緩慢釋放、降低體內(nèi)消除速度、保護藥物、提高穩(wěn)定性、適合多途徑給藥等特點,含有藥物脂質(zhì)體的制劑在醫(yī)藥界得到了日益廣泛的關(guān)注。如靶向性制劑人參皂苷脂質(zhì)體、丹參多相脂質(zhì)體、黃芩前體脂質(zhì)體的研究[17];魚腥草揮發(fā)油納米脂質(zhì)體的制備及其肺靶向效果[18];甘露聚糖修飾的靶向納米脂質(zhì)體的抗腫瘤作用實驗研究[19]等。
7 聚合物納米粒
聚合物納米粒作為一種高效、毒副作用低的靶向藥物載體,近十年來受到了廣泛的關(guān)注[20]。藥物與聚合物納米粒的結(jié)合可以是包封,也可以是附載,前者形成毫微囊,后者形成分散體,這兩種形式的聚合物納米粒作為口服蛋白、多肽、基因等藥物的載體,已有文獻報道[21]。聚合物納米粒具有以下優(yōu)點:①高載藥量(包封率)及控制釋放特性;②納米粒表面容易改性,使之不易團聚、在水中形成穩(wěn)定的分散體;③為生物相容和可降解材料;④聚合物本身經(jīng)化學改性后,具有兩親性,在制備納米微粒時,可不再用表面活性劑(而大多數(shù)表面活性劑均為非生物相容)。聚合物納米粒在化學合成藥物及蛋白類藥物領(lǐng)域里的成功應用,已有大量文獻報道,這些藥的新劑型應用是可行的,但在中藥領(lǐng)域里的應用卻較少報道。徐輝碧、楊祥林、謝長生等[22]認為聚合物納米粒作為中藥的新劑型應用是可行的。
8 結(jié)語
納米技術(shù)在中藥劑型改造中的應用,將極大地豐富中藥的劑型,為提高臨床療效提供了保證,并有利于降低藥物的毒副作用,使中藥具有一定的緩釋性和一定的組織靶向性。目前我國的中藥產(chǎn)業(yè)所以尚未走出困境,在很大程度上是因為中藥劑型改造的進展緩慢。納米技術(shù)的介入,在促進新劑型開發(fā)應用的同時,使中藥制劑工藝避免了傳統(tǒng)中藥及其復方在加工過程中繁瑣的處理工序,從而有利于對制劑質(zhì)量的控制,促進中藥生產(chǎn)走向工程化、標準化和規(guī)模化,并有望將中藥制成高效、速效、長效、劑量小、毒性小、副作用小、服用方便的現(xiàn)代制劑,符合并達到國際主流市場對產(chǎn)品的標準和要求,最終實現(xiàn)中藥產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)代化和國際化。
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目的制備羥基喜樹堿的半固體脂質(zhì)納米粒(HCPT-SSLN)。方法在單因素考察的基礎(chǔ)上,通過正交設(shè)計優(yōu)選處方和制備工藝,并對優(yōu)化條件下制備的HCPT-SSLN納米溶液進行質(zhì)量評價。結(jié)果制備的HCPT-SSLN平均粒徑為130.5 nm,多分散系數(shù)為0.18,載藥量為2.51%,包封率為79.19%,ξ電位為-33.1mV;納米溶液4℃下放置6個月,納米粒外觀、粒徑及包封率無明顯變化。結(jié)論所制備的HCPT-SSLN包封率和載藥量較高,粒徑分布均勻,穩(wěn)定性良好,為羥基喜樹堿的臨床應用提供了更廣闊的前景。
【關(guān)鍵詞】 羥基喜樹堿; 半固體脂質(zhì)納米粒; 制備工藝
Abstract:ObjectiveTo prepare hydroxycamptothecin semisolid lipid nanoparticles (HCPT-SSLN). MethodsBased on the single-factor experiment, the HCPT-SSLN was prepared by orthogonal design for optimization of formulation and technology. Then the obtained SSLN was evaluated. ResultsThe mean particle size of the prepared HCPT-SSLN was 130.5nm, Polydispersity index(PI) was 0.18, drug loading(DL) was 2.51%, entrapment efficiency(EE) was 79.19%, ξ potential was -33.1mV; Placed at 4℃ for 6 months, the appearance, particle size and entrapment efficiency of SSLN were all stable.ConclusionThe HCPT-SSLN has high entrapment efficiency and drug loading, uniform particle size, good stability, which provides an extensive prospect for clinical application of HCPT.
Key words:Hydroxycamptothecin; Semisolid lipid nanoparticles(SSLN); Preparation
納米粒載藥系統(tǒng)自1976年由Birrenbach首次報道以來,由于其具有可生物降解、低免疫性、有一定靶向性且制劑形式多樣化等優(yōu)點,至今已取得很大發(fā)展[1]。固體脂質(zhì)納米粒(solid lipid nanoparticles, SLN)是粒徑為50~1000nm的新一代亞微粒給藥系統(tǒng)[2],它能將藥物包裹于類脂核中而使藥物穩(wěn)定性增加,并具有緩控釋、靶向、低毒等優(yōu)點。羥基喜樹堿(hydroxycamptothecin, HCPT)是拓撲異構(gòu)酶Ⅰ(TOPO-Ⅰ)抑制劑[3~5]。它抗瘤譜廣,且無交叉耐藥性,目前已作為臨床一線用藥。但因其特殊的理化性質(zhì):水不溶脂難溶、內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定等因素,使得目前臨床應用受到了限制[6]。本研究在單因素考察的基礎(chǔ)上,通過正交設(shè)計優(yōu)選處方和制備工藝,以固體脂質(zhì)和液體脂質(zhì)混合物為載體材料制備HCPT的半固體脂質(zhì)納米粒(semisolid lipid nanoparticles, SSLN),并對優(yōu)化條件下制備的HCPT-SSLN納米溶液進行了質(zhì)量評價。
1
儀器與試劑
UNICAM UV500紫外分光光度計(英國Thermo Spectronic公司);激光粒度儀-3000HS(英國Malvern Instruments Ltd);冷凍干燥機(LABCONCO FreeZone 12L);JEM-2010透射電子顯微鏡(TEM)(日本株式電子會社);TMP-1型電子天平(德國Sartorius公司)。
10-羥基喜樹堿原料藥(含量98%,四川廣漢市生化制品有限公司);Palmitic acid(十六酸,汕頭市西隴化工廠);Dynasan 118(三硬脂酸甘油酯,Sasol);Corn oil(玉米油,Sigma);注射用大豆卵磷脂(上海太偉藥業(yè)有限公司);Solutol HS 15(聚乙二醇15羥基硬脂酸醋,BASF);Cremophor EL(氫化蓖麻油,BASF);PEG-8-辛酸癸酸甘油酯(GATTEFOSSE);辛酸/癸酸三甘油酯(浙江蘭溪物美化工有限公司);泊洛沙姆188(Sigma);賣澤Myrj 59、芐澤Brij 53(Sigma),其它試劑均為分析純;雙蒸水用前經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾。
2 方法
2.1
HCPT-SSLN的制備采用乳化蒸發(fā)-冷卻固化法制備HCPT-SSLN。稱取一定量的HCPT、脂質(zhì)、卵磷脂共溶于適量有機溶劑中制得有機相,另稱取適量表面活性劑溶于水中制得水相,在75℃水浴下,將有機相勻速注入水相中,避光恒溫攪拌,揮干有機溶劑并濃縮至一定體積,將此半透明乳液快速分散于適量0℃冰水中繼續(xù)攪拌固化0.5 h,經(jīng)0.8 μm微孔濾膜過濾,即得HCPT-SSLN。以納米粒的外觀、粒徑、包封率為考察指標,分別考察了有機溶劑種類、有機相種類、表面活性劑種類、固態(tài)脂質(zhì)/液態(tài)脂質(zhì)摩爾比、藥脂比、有機溶劑用量、表面活性劑濃度、水相與油相中表面活性劑比例、乳化過程中水相與油相比例、有機相注入水相速度、乳化蒸發(fā)攪拌時間、攪拌速度等單因素的影響。
2.2
正交設(shè)計優(yōu)化HCPT-SSLN的制備工藝在單因素實驗考察的基礎(chǔ)上,選擇藥脂比(A)、固態(tài)脂質(zhì)與液態(tài)脂質(zhì)的摩爾比(B)、表面活性劑濃度(C)3個因素,每個因素選擇3個水平,按正交設(shè)計表L9(34)實驗。以包封率為指標,按正交結(jié)果擬定的最佳處方和工藝制備3批樣品,對制得的HCPT-SSLN進行質(zhì)量評價來對優(yōu)化結(jié)果進行驗證。
2.3 HCPT-SSLN凍干粉的制備按2 ml/瓶將HCPT-SSLN分裝在7 ml的西林瓶中,每瓶中加入4.0%的乳糖,攪拌使完全溶解,放入冷凍干燥機,按照0.5℃/min降溫至-34℃并維持24 h,在冷凝器低溫、干燥箱保持一定真空度條件下,按照0.07,0.04,0.07℃/min三階段升溫至25℃,保溫10 h,取出樣品,壓蓋處理,即得HCPT-SSLN凍干粉劑。
2.4 HCPT-SSLN納米溶液的質(zhì)量評價
2.4.1
形態(tài)、粒徑分布和ξ電位測定取HCPT-SSLN適量,稀釋,滴加在覆蓋碳膜的銅網(wǎng)上,室溫(25℃)下以2.0%的磷鎢酸鈉液負染,透射電鏡下觀察粒徑大小和形態(tài)。
取HCPT-SSLN適量,稀釋,波長633 nm處Malvern激光粒度儀上測定其粒徑和ξ電位。
2.4.2
HCPT的含量測定精密稱定1.0 mg HCPT置50 ml量瓶中,用pH 12.0 NaOH溶液(0.01 mol/L)配制濃度為20 μg·ml-1的溶液作為貯備液。紫外掃描結(jié)果表明其最大吸收波長為414 nm,且所有輔料在該波長處的紫外吸收對測定結(jié)果無干擾。另取貯備液分別配制濃度為0.2,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0,10.0 μg·ml-1的溶液,以其在414 nm處的吸收光度A為縱坐標,濃度C為橫坐標,得標準曲線方程:A=0.067 8C+0.001 3(r=0.999 9),表明HCPT在0.2~10.0 μg·ml-1濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。
樣品處理方法:取1.0 ml HCPT-SSLN用pH 5.0 PBS液稀釋定容至25.0 ml,取其中1.0 ml于試管中,加入一定量的氯仿和pH 12.0 NaOH溶液,渦旋混勻離心,取上清液于414 nm處測定吸收光度。另取pH 5.0 PBS液1.0 ml,同法操作得空白對照品。
回收率測定:取HCPT貯備液配制濃度為0.4,4.0,8.0 μg·ml-1的溶液,各取1.0 ml,用pH 12.0 NaOH溶液稀釋到5.0 ml。另取1.0 ml空白納米粒混懸液,用pH 5.0 PBS液稀釋定容至25.0 ml。取1.0 ml分別加入上述3種濃度的溶液中,按“2.4.2”項下方法處理后測定,各濃度組重復3次。
2.4.3 包封率(EE)測定包封率(EE)指被包封于納米粒中的藥物含量與投藥總量的比值。精密吸取1.0 ml HCPT-SSLN混懸液上樣于Sephadex G-50柱,以pH5.0PBS液洗脫,洗脫速度為1 ml·min-1,收集乳白色流分,取1.0 ml按“2.4.2”項下方法處理,測定包封在脂質(zhì)體內(nèi)的HCPT濃度C1;另取1.0mlHCPT-SSLN混懸液,加pH5.0PBS液稀釋到25.0 ml,同法測定脂質(zhì)體制劑中的HCPT濃度C2,EE=C1/C2×100%。
2.4.4 載藥量(DL)測定載藥量(Drug Loading Coefficient,DL)系指納米粒中所含藥物量占制劑總量的百分率。即DL=投藥量×EE /HCPT-SSLN凍干粉總量×100%。
2.4.5 穩(wěn)定性考察取適量HCPT-SSLN納米溶液分別置于室溫(25℃)、4℃條件下放置6個月,考察其穩(wěn)定性。觀察項目為外觀、形態(tài)、粒徑及包封率。
2.5 統(tǒng)計學處理數(shù)據(jù)采用SPSS12.0軟件處理,±s表示,P
3 結(jié)果
3.1 單因素考察在文獻調(diào)查及單因素考察的基礎(chǔ)上可知:HCPT是主藥;十六酸、三硬脂酸甘油酯、玉米油是基本脂質(zhì)膜材;大豆卵磷脂一有乳化作用,能增加脂質(zhì)膜的穩(wěn)定性,防止藥物滲漏;二有抗氧化作用,防止HCPT和脂質(zhì)氧化;還有脫模、降低粘度及分散作用等;Solutol HS 15主要作為穩(wěn)定劑和分散劑;丙酮和乙醇有利于溶解各種脂質(zhì)材料,并維持HCPT內(nèi)酯形式;因而最后篩選出來的基本處方組成為:HCPT、十六酸、三硬脂酸甘油酯、玉米油、大豆卵磷脂、Solutol HS 15、丙酮和乙醇。
另由考察確定以下參數(shù):表面活性劑為Solutol HS 15:Soya lecithin為1∶1,有機相溶劑采用12 ml丙酮:6 ml乙醇,水相與油相比為1.5/1,有機相注入水相選定2.0 ml/min的滴速,攪拌速度為800 r/min,乳化蒸發(fā)攪拌時間為2h。此外,固態(tài)脂質(zhì)與液態(tài)脂質(zhì)的摩爾比對包封率影響明顯,2/1時包封率最高,將其范圍定為1/2~4/1;藥脂比對包封率和粒徑影響明顯,1/8時制備工藝不穩(wěn)定,將其范圍定為1/40~1/15;表面活性劑過少則不能制備,過量易引起粒子聚合,故將其濃度范圍定為1.5%~5%;這3個因素仍需進一步考察優(yōu)化。
3.2 正交設(shè)計實驗因素和水平見表1,正交設(shè)計表及結(jié)果見表2,方差分析結(jié)果見表3。
表1 因素水平(略)
表2 正交設(shè)計HCPT-SSLN的結(jié)果(略)
表3 F檢驗的結(jié)果(略)
由表2可見,各個因素不同水平對SSLN包封率的影響由大到小依次為:A1>A3>A2,B2>B3>B1,C3>C2>C1;R為極差值,RC>RB>RA,即表面活性劑濃度對SSLN的包封率影響最大,其次是固態(tài)脂質(zhì)與液態(tài)脂質(zhì)的摩爾比,再次是藥脂比;當表面活性劑濃度為5%時,包封率均在70%以上;而當表面活性劑濃度只有3%時,包封率幾乎都不超過55%;為了保證藥效,包封率是關(guān)鍵性指標,故我們選取A1B2C3為最佳處方條件,即藥脂比為1∶20,固態(tài)脂質(zhì)與液態(tài)脂質(zhì)的摩爾比為2∶1,表面活性劑濃度為5%,例如,以投藥量10mg計算,需十六酸、三硬脂酸甘油酯、玉米油各66.7mg,大豆卵磷脂和Solutol HS 15各450 mg。
由表3可見只有C因素的F值大于F0.05(2,2),說明只有表面活性劑濃度對包封率的影響有統(tǒng)計學意義,為主要影響因素,其次為固態(tài)脂質(zhì)與液態(tài)脂質(zhì)的摩爾比,再次是藥脂比。
經(jīng)驗證,3批樣品平均包封率為81.43%。
3.3 HCPT-SSLN納米溶液的質(zhì)量評價
3.3.1
形態(tài)、粒徑分布測定所制備的HCPT-SSLN混懸液為均一、穩(wěn)定的半透明狀分散系,體系略帶淡藍色乳光。激光散射法測定3批樣品的平均粒徑為(130.5±14.41)nm,多分散系數(shù)為0.18,說明粒徑分布均勻;透射電鏡觀察結(jié)果表明,納米粒為圓整的球狀體,無明顯團聚現(xiàn)象。對電鏡所拍攝的粒徑數(shù)據(jù)(N=502)采用SAS軟件進行正態(tài)統(tǒng)計分析,結(jié)果粒徑呈非正態(tài)分布,結(jié)果見圖1。
圖1 HCPT-SSLN的TEM圖(原放大倍數(shù):×5 000)(略)
3.3.2
ξ電位測定ξ電位與納米粒體系的穩(wěn)定性密切相關(guān)。測定ξ電位可以預測納米粒的儲藏穩(wěn)定性。3批納米粒ξ電位平均為(-33.1±3.30 )mV,見表4。
表4 HCPT-SSLN的粒徑、ξ電位、包封率和載藥量的測定結(jié)果(略)
3.3.3 包封率、載藥量和回收率預實驗表明PBS液(pH=5.0)能完全洗脫脂質(zhì)體,但對游離HCPT無洗脫能力,故該測定方法可靠。測得包封率為(79.19±2.78)%,RSD為3.51%,載藥量為(2.51±0.17)%,RSD為6.69%(見表4)。平均回收率為(100.31±1.14)%,RSD為1.14%。
3.3.4 pH 3批樣品用pH計測定,pH值分別為6.26,6.29,6.31,平均(6.29±0.023),RSD為0.366%。
3.3.5 凍干粉的水分散性及粒徑分析凍干粉樣品呈現(xiàn)白色疏松塊狀,注射用水及生理鹽水中分散性良好。另取少許粉末,同“2.4.1”項下操作,Malvern測得平均粒徑為(138.9±15.28)nm。
3.3.6 穩(wěn)定性考察HCPT-SSLN納米溶液于室溫(25℃)避光放置6個月后,出現(xiàn)了霉菌、絮狀或膠狀沉淀,黃色藥物結(jié)晶析出等現(xiàn)象。4℃條件下避光放置6個月后,無沉淀及藥物結(jié)晶析出,為均一、穩(wěn)定的半透明狀分散系,且測得平均粒徑為(141.8±7.84)nm,包封率為(77.29±1.63)%,表明在4℃條件下該制劑的穩(wěn)定性要比常溫下好。
4 討論
HCPT的溶解性較差,在正辛醇中的表觀溶解度是其在蒸餾水中的27.2倍,HCPT還能插入磷脂酰基鏈中,有一定親和力[7]。其常見臨床用量為5~15mg/d,故以大量脂質(zhì)來包封少量HCPT是可行的。固體脂質(zhì)納米粒的制備方法很多,因為HCPT不溶于水,與磷脂有一定的親和力,當HCPT溶于有機溶媒后與水溶液接觸時,HCPT即大量析出。鑒于此性質(zhì),采用乳化蒸發(fā)法較好,推測制備原理是使HCPT在高速攪拌過程中進入熔化的脂質(zhì)液滴,插入磷脂雙分子層中而被脂質(zhì)核包封,內(nèi)外水相中的游離藥物有部分吸附在脂質(zhì)核表面,這樣制備的納米粒有較高的包封率,但具體脂質(zhì)與HCPT的作用關(guān)系還需進一步研究。
HCPT在液體脂質(zhì)中的溶解度比在固體脂質(zhì)中大,引入液體脂質(zhì)可增大其包封率,因此在固體脂質(zhì)載體中引入Corn oil制備SSLN,液態(tài)脂質(zhì)的加入還能延緩固態(tài)脂質(zhì)由α晶型向β晶型的轉(zhuǎn)化和減少藥物的滲漏[8]。
本實驗選擇已正式收入歐洲藥典的Solutol HS 15作為水相中的表面活性劑,因為和其他非離子表面活性劑相比,它除了具有更好的增溶穩(wěn)定性,更低的機體代謝毒性,還在體外抗表皮樣癌實驗中表現(xiàn)出明顯的抗多藥耐藥性,被認為是一種潛在的抗腫瘤治療因素[9],目前被廣泛應用于靜注、口服等多種劑型的輔料。單因素考察結(jié)果也說明它能有效增進HCPT的溶解性,增加SSLN包封率和穩(wěn)定性。
通過考察諸多對HCPT-SSLN粒徑和包封率有影響的單因素,本實驗篩選出藥脂比、固態(tài)脂質(zhì)與液態(tài)脂質(zhì)的摩爾比、表面活性劑濃度為制備的3個關(guān)鍵要素,并通過正交設(shè)計獲得了優(yōu)化工藝和處方,但方差分析結(jié)果說明只有表面活性劑濃度對包封率的影響有統(tǒng)計學意義,故還存在對包封率、粒徑影響較大的其它因素,有待進一步研究。
通過質(zhì)量評價,本實驗所制備的HCPT-SSLN包封率和載藥量較高,粒徑分布均勻,穩(wěn)定性良好,為羥基喜樹堿的臨床應用提供了更廣闊的前景。
參考文獻
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[關(guān)鍵詞] 藤甲酰苷;納米乳劑;藥代動力學;組織分布
[中圖分類號] R969 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210(2013)04(b)-0019-04
藤甲酰苷是以藤黃酸為先導化合物,通過結(jié)構(gòu)修飾而獲得的新化合物實體(NCEs)的一類抗腫瘤新藥,主要修飾部位為6位酚羥基[1]。大量的資料顯示藤黃酸具有廣譜抗腫瘤作用[2],但毒性較大,其急性毒性(LD50)為45.96 mg/kg,95%可信限為43.18~48.45 mg/kg[3],限制了藤黃酸的使用。藤甲酰苷的毒性明顯低于藤黃酸,同時藥效學資料顯示,藤甲酰苷體內(nèi)對人癌腫瘤細胞SMMC-7721和A-549異體移植裸鼠有較強活性,納米乳注射劑是為了增強藤甲酰苷的給藥靶向性,增加療效,降低毒性而研制的靶向給藥制劑。本實驗通過大鼠尾靜脈注射藤甲酰苷納米乳劑,用高效液相色譜法測定各個時間點的血藥濃度,比較它們之間的藥動學行為;研究藤甲酰苷納米乳劑在大鼠心、肝、脾、肺、腎中的分布情況。將難溶的藤甲酰苷制備成納米乳劑,提高了其生物利用度,更顯著的特點之一是增加了藥物的靶向性,再結(jié)合藥效學研究結(jié)果,對最終確定藥物的治療方向產(chǎn)生了重大的意義。
1 儀器與試藥
1.1 儀器
Agilent1200型高效液相色譜儀(安捷倫科技有限公司);高速離心機(北京京立離心機有限公司);DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鄭州長城科工貿(mào)有限公司);DL-360A超聲波清洗器(上海之信儀器有限公司),AB265-S分析天平(Mettler Toledo公司);組織搗碎機(上海思伯明儀器有限公司);旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(鞏義市英峪儀器廠)。
1.2 試藥
藤甲酰酐納米乳劑(遼寧省新藥研發(fā)重點實驗室制備);肝素鈉(國藥集團化學試劑有限公司);生理鹽水(遼寧民康制藥有限公司);醫(yī)用酒精(湖北興銀賀化工有限公司)。
1.3 動物
雄性Sprague-Dawley(SD)SPF級大鼠,體重(200±20)g(遼寧長生生物技術(shù)有限公司提供,許可證號:SCXK2010-0001)。
2 方法與結(jié)果
2.1 大鼠體內(nèi)藥物動力學
2.1.1 色譜條件 色譜柱:Symmetry C18(4.6 mm×150 mm,5 μm);流動相:甲醇-0.5%磷酸水溶液(87∶13,V/V)為流動相,流速:1.0 mL/min,柱溫30℃,檢測波長:331 nm,進樣量:20 μL。
2.1.2 給藥方案 取SD大鼠9只,隨機分成高劑量(16.80 mg/kg)、中劑量(2.76 mg/kg)和低劑量(1.38 mg/kg)3組,每組3只。實驗前禁食一夜(自由飲水),大鼠尾部靜脈分別注射三種劑量的藤甲酰苷納米乳劑,于給藥后5、15、30、45、60、120、180、240 min眼眶出取血0.5 mL,放入經(jīng)肝素處理過的離心管中,以2000 r/min轉(zhuǎn)速離心15 min,精密吸取上層血漿,置于干凈的樣品管中,放入冰箱中冷凍保存?zhèn)溆谩?/p>
2.1.3 血漿樣品的處理及測定[4] 精密吸取大鼠血漿樣品100 μL,加入甲醇400 μL,超聲10 min后,于4000 r/min離心15 min后取上層清液過0.45 μm濾膜,取20 μL注入高效液相色譜儀。
2.2 大鼠體內(nèi)組織分布
2.2.1 色譜條件 色譜柱:Symmetry C18(4.6 mm×150 mm,5 μm);流動相:甲醇-0.5%磷酸水溶液(87∶13,V/V)為流動相,流速:1.0 mL/min,柱溫:30℃,檢測波長:331 nm,進樣量:20 μL。
2.2.2 給藥方案 取SD大鼠15只,隨機分成心、肝、脾、肺、腎5組,每組3只。實驗前禁食一夜(不禁水),給藥劑量為16.8 mg/kg,分別于給藥后10、15、45、60、120、180 min(每個時間點3只大鼠)斷頭處死大鼠,放盡血后,取出心、肝、脾、肺、腎,用生理鹽水將血沖洗干凈,用濾紙吸干水分,至冰箱中冷凍保存?zhèn)溆谩?/p>
2.2.3 組織樣品處理及測定 處理方法:大鼠心、肝、脾、肺、腎組織各取0.5 g,加入生理鹽水1 mL,剪碎,制成勻漿液。精密取勻漿液100 μL,加入甲醇400 μL,超聲10 min后,于4000 r/min離心15 min后取上層清液過0.45 μm濾膜,進行測定。
2.3 大鼠體內(nèi)藥物動力學結(jié)果
2.3.1 專屬性試驗 按“2.2.3”項下方法處理和檢測空白血漿、加藥血漿、和血漿樣品,結(jié)果表明血漿內(nèi)源性物質(zhì)對藥物檢測無影響分離度高,專屬性好,見圖1~3。
2.3.2 標準曲線的建立 精密稱取藤甲酰苷25.0 mg于10 mL容量瓶,加30%DMSO的水溶液,超聲溶解,配制成藤甲酰苷標準品溶液。取空白血漿,精密加入藤甲酰苷標準品溶液0.5 L,分別用甲醇稀釋成濃度為250.000、188.125、126.250、64.375、2.500 μg/mL的藤甲酰苷溶液,按“2.1.3”項下方法處理,以峰面積為縱坐標,藥物濃度為橫坐標進行線性回歸,結(jié)果得線性方程為:A=2.5260C-5.0136,r=0.9998,藤甲酰苷在2.95~250 μg/mL濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。
2.3.3 空白血漿的回收率與精密度 藥物藤甲酰苷高、中、低三個濃度(150.20、90.80、2.95 μg/mL),平均回收率為107.49%、105.64%、109.51%(n=5),日內(nèi)精密度的RSD值分別為4.43%、2.38%、2.66%(n=5),日間精密度的RSD值分別為4.35%、3.66%、3.81%(n=5)。
2.3.4 大鼠體內(nèi)藥代動力學 大鼠尾靜脈注射高、中、低三個劑量的藤甲酰苷納米乳劑后,其體內(nèi)血藥濃度―時間曲線見圖4。采用3P97藥動學軟件處理后根據(jù)AIC法和F檢驗,求算其藥代動力學參數(shù),結(jié)果表明藤甲酰苷納米乳劑在體內(nèi)過程符合2室模型,權(quán)重系數(shù)為1/c,主要藥動學參數(shù)見表1。
2.4 大鼠體內(nèi)組織分布結(jié)果
2.4.1 專屬性考察 按“2.3.3”項下方法處理和檢測空白組織勻漿,加藥組織勻漿和組織勻漿樣品,結(jié)果表明組織勻漿的內(nèi)源性物質(zhì)對藥物檢測無影響分離度高,專屬性好。
2.4.2 標準曲線的制備 精密稱取藤甲酰苷標準品2.36 mg于10 mL容量瓶中,用30%DMSO水溶液稀釋成濃度為236、118、59、29.5、14.75 μg/mL的藤甲酰苷標準品溶液,取大鼠心、肝、脾、肺、腎各組織勻漿0.1 mL,分別加藤甲酰苷標準品溶液0.1 mL,再分別加入甲醇0.3 mL,配制成47.20、23.60、11.80、5.90、2.95 μg/mL系列濃度的標準品溶液,超聲,離心,取上清液,進樣,以峰面積為縱坐標,藥物濃度為橫坐標,得到各組織標準曲線方程,見表2。
2.4.3 精密度和回收率實驗 取高、中、低三個劑量(23.6、11.80、2.95 μg/mL)的藤甲酰苷水溶液,對日內(nèi)、日間的藥物精密度和回收率進行考察,結(jié)果高、中、低三種濃度的組織樣品中方法回收率在85%~115%,日內(nèi)和日間精密度的RSD均小于10%,均符合要求。
2.4.4 大鼠體內(nèi)組織分布 大鼠尾靜脈注射劑量為16.80 mg/kg的藤甲酰酐納米乳劑后于10、15、45、60、120、180 min處死大鼠,取出各組織,按“2.3.3”項下方法,得出各組織的藥物含量,見圖5,由實驗結(jié)果可知,高劑量注射藤甲酰酐納米乳劑后,大鼠體內(nèi)的各組織均有一定的分布,在體內(nèi)最高濃度的大小順序為脾>肺>腎>肝>心,所以說藤甲酰苷納米乳劑有脾靶向性的特點。
3 討論
藤甲酰苷具有一定的毒性,制成納米乳劑后改變其體內(nèi)行,增強其靶向性,大大降低了藥物的毒性,而且具有一定的緩釋效果。
本實驗結(jié)果表明,通過擬合后,平均血藥濃度-時間曲線在大鼠體內(nèi)符合二室模型[5]。大鼠尾靜脈注射藤甲酰苷納米乳劑后,呈現(xiàn)一定的緩釋作用,由藥動學參數(shù)可知,藤甲酰苷納米乳劑在大鼠體內(nèi)的血藥濃度是呈單指數(shù)下降的方式[6],表明乳滴在大鼠體內(nèi)是屬于物理消除。通過中、低劑量給藥后藤甲酰苷藥動學參數(shù)對比發(fā)現(xiàn),AUC隨劑量增加而成比例增加,T1/2α無顯著性差異,說明在此劑量范圍內(nèi)藤甲酰苷的消除為線性消除[7];而高、中劑量給藥后AUC不成比例,將使血藥濃度與之不成比例的升高或下降。T1/2α顯著延長表明藤甲酰苷在高劑量范圍內(nèi)大鼠體內(nèi)消除過程呈現(xiàn)非線性動力學特征,劑量微小變化。
從本研究結(jié)果可以看出,靜脈注射高劑量的藤甲酰苷納米乳劑后,藥物在大鼠體內(nèi)的各個組織都有一定量的分布,并且在體內(nèi)組織分布的最高濃度的大小順序為脾>肺>腎>肝>心。藤甲酰苷在各組織中的濃度,脾內(nèi)的藥物濃度較大,并且在15 min左右,藥物的濃度達到最大值;其次是肺,在50 min左右處達到藥物的最大濃度,而肝是在60 min左右達到藥物的最大濃度,腎是在20 min左右的時候達到藥物的最大濃度。而心臟的藥物濃度是最低的。并且隨著時間的增長,大鼠體內(nèi)各個組織器官中藤甲酰苷藥物的含量迅速下降,到180 min后,藤甲酰苷在各個組織器官的含量比較低,并且各個組織中藤甲酰苷含量沒有明顯的差別,產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因與靜注其他膠體系統(tǒng)(如脂質(zhì)體、納米粒等)相同[8],即網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)巨噬細胞(RES)截留[9]。
由以上實驗結(jié)果可知,藤甲酰苷在脾中的分布較多,在劑型研究過程中應考慮通過某些方式來改變其體內(nèi)分布[10],使藥物在肝臟中有更多的分布,使藥物發(fā)揮更強大的藥理作用。
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[關(guān)鍵詞] 納米技術(shù)表面改性;氣道自擴張;金屬支架;氣道狹窄
[中圖分類號] R562 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701(2017)11-0014-05
Clinical study on the treatment of tracheal stenosis with airway self-expanding metal stent based on nano-technology surface modification
WU Fengjie1 YAO Yangwei1 CHEN Enguo2
1.Department of Respiratory Medicine, Jiaxing Second Hospital in Zhejiang Province, Jiaxing 314000, China; 2.Department of Respiratory Medicine, Sir Run Run Shaw Hospital Affiliated to School of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou 310006, China
[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy of airway self-expanding metal stent in the treatment of tracheal stenosis based on nano-technology surface modification. Methods A total of 42 patients with airway stenosis who were admitted to the department of respiratory medicine or other departments were collected and randomly divided into the experimental group and the control group, with 21 patients in each group. Both groups were given metal stent implantation. The control group was given Ni-Ti memory alloy stent, and the experimental group was given airway self-expanding metal stent based on nano-technology surface modification. After the treatment, the clinical efficacy, the lumen diameter of the airway stenosis, the shortness of breath index, the test of lung function, the incidence of re-stenosis, the classification of dyspnea index and the occurrence of complications were compared between the two groups. Results After the treatment, the lumen diameter of the airway stenosis, the levels of FVC and FEV1 were increased and the shortness of breath index was decreased in both groups(P
[Key words] Nano-technology surface modification; Airway self-expanding; Metal stent; Airway stenosis
氣道狹窄是由于氣道內(nèi)腫瘤、內(nèi)膜結(jié)核生長,氣管軟化,巨大甲狀腺瘤以及食道腫瘤壓迫等原因?qū)е禄颊叱霈F(xiàn)呼吸困難、通氣受損等癥狀的一類呼吸系統(tǒng)疾病[1],出現(xiàn)氣道狹窄后患者常出現(xiàn)氣促、缺氧狀態(tài)[2],不及時治療或處理不當甚至會危及生命。以往的治療方法一般采用手術(shù)治療或氣管切開,不適宜進行外科手術(shù)的患者應用藥物治療療效欠佳。近年來,金屬支架逐漸應用于本病的治療中,并獲得較為滿意的臨床療效[3],氣道支架技術(shù)也為治療氣道狹窄開辟了新途徑,成為治療本病的一種有效方法。研究顯示,內(nèi)支架治療能夠迅速解除氣道狹窄,緩解呼吸困難,提高患者生活質(zhì)量[4]。納米科技是一項嶄新的研究領(lǐng)域,而納米技術(shù)表面改性是其重要組成部分[5],基于納米技術(shù)表面改性氣道自擴張金屬支架則是近年來我院研究的重點項目,具有良好的生物兼容性、無細胞毒性、炎癥反應以及免疫排斥,植入后能夠保持結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和完整性,更適合微應力環(huán)境等優(yōu)勢[6],并有望成為理想的組織工程支架。本研究主要基于納米技術(shù)表面改性氣道自擴張金屬支架治療氣道狹窄的臨床療效進行研究,現(xiàn)報道如下。
1資料與方法
1.1臨床資料
收集2014年6月~2016年6月在我院呼吸內(nèi)科或其他科室治療的42例氣道狹窄患者,男17例,女25例,年齡21~85歲,平均(69.73±7.42)歲,病程4周~3年,平均(1.63±0.32)年,其中導致氣管狹窄的原發(fā)病:支氣管肺癌23例,多發(fā)性骨髓瘤會厭下環(huán)狀軟骨大部分浸潤破壞2例,甲狀腺癌3例,支氣管內(nèi)膜結(jié)核4例,原發(fā)性縱隔惡性腫瘤2例,食道中下段癌伴有氣管淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例,氣管切開肉芽增生2例,氣管切開瘢痕攣縮2例;狹窄部位:氣管22例,右主支氣管5例,右中間支氣管3例,左支氣管6例,氣管與右主支氣管同時出現(xiàn)4例,氣管與左主支氣管同時出現(xiàn)2例。25例患者以氣促為主要癥狀,7例患者以呼吸困難為主要癥狀。隨機分為試驗組和對照組,各21例,試驗組患者男9例,女12例,年齡24~85歲,平均(70.39±7.22)歲;對照組患者男8例,女13例,年齡21~84歲,平均(68.49±7.30)歲。兩組平均年齡、病程、原發(fā)病及氣管狹窄部位等經(jīng)統(tǒng)計學處理,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本實驗經(jīng)倫理委員會批準,患者家屬簽署知情同意書。
1.2 納入標準[7]
所有入選患者均行X線及胸部CT、支氣管鏡檢查及實驗室檢查確診為氣道狹窄;氣管,左、右主支氣管自身病變或外壓誘發(fā)管腔狹窄≥原管腔的1/2;不適合進行外科手術(shù)或不愿意進行外科手術(shù)的患者;氣促指數(shù)2級或以上;行外科手術(shù)后氣道再狹窄者;應用微波、高頻電灼燒以及冷凍等其他腔內(nèi)介入治療方法后療效難以維持者。
1.3 排除標準[8]
年齡低于18歲,病變支氣管遠程的氣管存在廣泛狹窄或軟化,狹窄距聲門
1.4 治療方法
1.4.1 術(shù)前準備 術(shù)前所有患者均予以血常規(guī)、胸部CT、X線胸片以及支氣管檢查等常規(guī)檢查,根據(jù)病情情況部分患者可予以多層螺旋CT氣道三維重建以及超細支氣管鏡檢查以了解患者狹窄程度、長度以及遠端氣道病變等情況,準備球囊擴張器、高頻噴射槍通氣機以及必要的搶救器械等設(shè)備。
1.4.2 支架的選擇 對照組予以普瑞斯星(常州)醫(yī)療器械有限公司提供的國產(chǎn)鎳鈦記憶合金支架;試驗組予以英斯特朗(上海)試驗設(shè)備貿(mào)易有限公司提供的基于納米技術(shù)表面改性氣道自擴張金屬支架。支架支撐力約為70 g/mm2,復性溫度33℃~36℃,根據(jù)術(shù)前檢測狹窄部位不同的解剖特點選擇合適的支架長度和直徑,一般支架程度較狹窄部位短2 mm,支架直徑比狹窄部位支氣管支架大2 mm。氣管支架直徑選擇16~20 mm,長度大于狹窄上下端5~10 mm,主支氣管支架直徑為10~14 mm,右側(cè)長度20 mm,左側(cè)35~40 mm,右中間支架直徑12 mm,長度為20 mm;支氣管支架推送器外徑為16F,氣管支架推送器外徑為19F。
1.4.3 支架置入方法 患者選擇仰臥位,采用多功能監(jiān)測儀對患者心電、呼吸、血壓以及血氧飽和度進行檢測,并配合高流量吸氧,若患者存在血氧飽和度較低的情況予以高頻噴射通氣。術(shù)前應用2%利多卡因霧化吸入對咽喉、氣管及支氣管部位進行常規(guī)局部麻醉,同時予以安定10 mg、阿托品0.3 mg、鹽酸曲馬多75 mg肌肉注射,經(jīng)一側(cè)鼻孔插入由河南三強醫(yī)療器械有限責任公司提供的FUJINON E400纖維支氣管鏡(帶電視屏幕),明確患者狹窄部位并做好體表投射標志,吸引清除病變部位的壞死組織和分泌物,支氣管鏡活檢孔放置導絲后退出支氣管鏡,再將支氣管鏡經(jīng)另一鼻孔重新M入狹窄部位的上方,沿導絲將支架推送器送至狹窄部位下方0.5~1 cm,將導絲抽出,支氣管鏡下觀察并將推送器外套管緩慢往后退,支架自然釋放。將支架釋放約1/3左右,可應用支氣管鏡再次觀察放置部位是否存在偏差,若不理想可以通過推送器進行調(diào)整,位置準確后才能夠?qū)⒅Ъ芡耆尫牛⑼顺鐾扑推鳌VЪ芡耆尫藕蟛荒芡耆珡堥_或氣管狹窄仍嚴重,可以應用球囊擴張器,其中注入溫水進行擴張,從而使氣道擴張,使支架完全打開并定型。
1.4.4 術(shù)后情況 支架成功置入后,再次行支氣管鏡檢查,檢測狹窄支氣管擴張程度,觀察是否存在支架脫落、錯位以及出血等情況,其中針對出血者可予以1∶10000腎上腺素2~3 mL局部噴灑,術(shù)后2 h觀察癥狀變化情況并再次進行氣促程度評價,次日進行X線胸片拍攝了解患者是否存在氣胸、縱隔氣腫等并發(fā)癥。術(shù)后予以抗炎、抗菌、解痙、平喘及促進排痰等常規(guī)治療,適當予以止咳藥物避免支架對氣管刺激誘發(fā)劇烈咳嗽。
1.5 觀察指標
1.5.1 療效評價標準[9] 療效評定分為完全有效、部分有效、輕度有效以及無效,其中完全有效為患者主觀癥狀消失,氣管狹窄再通,腔內(nèi)病灶完全清除,功能基本恢復正常;部分有效為狹窄管腔重新開放≥50%,功能檢查基本恢復正常,患者主觀癥狀改善;輕度有效為狹窄改善
1.5.2 氣道狹窄段腔徑、氣促指數(shù)及肺功能檢測 治療前后分別檢測患者的氣道狹窄段腔徑、氣促指數(shù);采用上海藍習實業(yè)有限公司提供的spirolab-Ⅲ肺功能檢測儀檢測兩組患者用力肺活量(FVC)及一秒用力呼氣容積(FEV1)。
1.5.3 再狹窄發(fā)生情況 6個月后進行復查,根據(jù)患者實驗室檢查結(jié)果觀察患者是否存在再狹窄發(fā)生,并計算再狹窄率。
1.5.4 呼吸困難指數(shù)分級 根據(jù)美國醫(yī)療委員會制訂的呼吸困難指數(shù)分級,其中0級為劇烈活動時存在呼吸困難;Ⅰ級為爬坡或快走時呼吸困難;Ⅱ級為平地行走存在呼吸困難;Ⅲ級為每走100碼時或走5~10 min需要停下來呼吸;Ⅳ級為僅能在室內(nèi)活動或穿衣即氣短;Ⅴ級為休息時即存在呼吸困難。
1.5.5 并發(fā)癥情況 在家屬的協(xié)助下,記錄患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況。
1.6 統(tǒng)計學處理
采用SPSS 17.0 統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析,氣道狹窄段腔徑、氣促指數(shù)、肺功能等計量資料用均數(shù)±標準差(x±s)表示,采用t檢驗,臨床有效率、呼吸困難指數(shù)以及并發(fā)癥發(fā)生率等計數(shù)資料用率(%)表示,采用χ2檢驗,P
2 結(jié)果
2.1 兩組患者臨床療效比較
對照組總有效率為42.86%,試驗組臨床總有效率為76.19%,兩組比較,差異具有統(tǒng)計學意義(P
2.2 兩組患者治療前后氣道狹窄段腔徑、氣促指數(shù)及肺功能水平比較
治療前兩組患者氣道狹窄段腔徑、氣促指數(shù)、FVC 以及FEV1比較,無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。治療后兩組患者氣道狹窄段腔徑、FVC以及FEV1水平升高,氣促指數(shù)降低(P
2.3 兩組患者再狹窄率發(fā)生情況比較
治療后,與對照組相比,試驗組患者再狹窄發(fā)生率較低(P
2.4兩組患者呼吸困難指數(shù)分級比較
治療后,與對照組相比,試驗組0~Ⅰ級呼吸困難例數(shù)較多,Ⅱ~Ⅴ級呼吸困難例數(shù)較少,試驗組呼吸困難較對照組輕,試驗組緩解呼吸困難程度較對照組明顯,差異有統(tǒng)計學意義(P
2.5 并發(fā)癥發(fā)生情況
試驗組出現(xiàn)1例嚴重心律失常,1例胸痛,總并發(fā)癥發(fā)生率為9.52%(2/21),φ兆槌魷2例嚴重心律失常,2例胸痛,總并發(fā)癥發(fā)生率為19.05%(4/21),兩組均出現(xiàn)不同程度的咳嗽,上述并發(fā)癥除嚴重心律失常經(jīng)處理后緩解,其余并發(fā)癥均自行緩解,試驗組患者的并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P
3討論
氣管狹窄是由腫瘤、外傷、結(jié)核以及氣道軟化癥等各種因素所致的氣道管徑縮小,誘發(fā)呼吸困難、氣促及喘鳴等壓迫癥狀[10],使患者通氣功能嚴重受損,嚴重者可威脅生命健康。臨床治療本病一般采取解除氣道狹窄、恢復通氣[11]。近年來隨著科學技術(shù)的快速發(fā)展以及介入放射學的蓬勃發(fā)展,金屬支架置入術(shù)能夠通過抵抗外界壓力從而提供內(nèi)部支撐以保持管腔結(jié)構(gòu)的正常及通暢[12],緩解氣道狹窄以及呼吸困難,提高患者生活質(zhì)量,并逐漸成為支氣管狹窄的主要治療手段。現(xiàn)今支架的種類不斷增多,性能也逐漸改進,常用支架材料為鎳鈦記憶合金支架、不銹鋼支架、螺旋絲支架以及Wallstent網(wǎng)狀支架等[13],各種支架中較為理想的是鎳鈦記憶合金支架,其將薄膜覆蓋于裸支架上制成能夠預防腫瘤和肉芽組織長入支架腔內(nèi),再狹窄率降低;支架全長被膜覆蓋,可有效防止全覆膜支架所致氣道引流不暢[14],但是這一支架也存在一定的弊端,這類支架能夠產(chǎn)生免疫排斥反應,匹配度較差。
基于納米技術(shù)表面改性氣道自擴張金屬支架是近年來通過對原子、分子的運動規(guī)律及特性的納米技術(shù)在組織工程領(lǐng)域的應用[15],由于納米材料的結(jié)構(gòu)單元和尺寸屬于納米數(shù)量級,自由表面較多,納米單元間存在相互聯(lián)系[16],納米支架會起到毫米以及微米支架無法達到的作用。納米支架需要下列對理想支架的相關(guān)要求[17]:(1)材料在結(jié)構(gòu)及功能上相似于天然細胞外基質(zhì),有良好的生物相容性,細胞毒性、炎癥反應以及免疫排斥降低;(2)具有合適的孔尺寸、超過90%較高的孔隙率以及相互連接的孔形態(tài),更利于大量細胞的增殖、分化以及細胞外基質(zhì)的生產(chǎn),同時對氧氣、營養(yǎng)傳輸、代謝物以及神經(jīng)內(nèi)生長幫助較大;(3)納米技術(shù)具有適宜的可降解生物吸收性;(4)特殊的三維外形能夠快速獲取所需的組織或器官形狀;(5)與植入部位的組織力學性能相匹配,能夠維持體內(nèi)生物力學微環(huán)境的穩(wěn)定性以及完整性,提供適宜的置入微應力環(huán)境;(6)高表面積以及適宜的表面理化性質(zhì)能夠有助于細胞粘附、增殖以及分化,同時有利于負載生長因子等相關(guān)生物信號分子。在各種優(yōu)勢中,納米技術(shù)能夠最大限度地模仿細胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu),具備生物功能,從而最大限度地滿足肌體組織的完全整合性[18],因此,組織工程支架的設(shè)計和構(gòu)建更適宜應用納米纖維來實現(xiàn)[19]。本研究顯示,治療后與對照組相比,試驗組臨床總有效率較高,提示基于納米技術(shù)表面改性氣道自擴張金屬支架能夠顯著提高氣道狹窄患者臨床療效。
呼吸困難、氣促是本病的主要壓迫癥狀[20],因此治療的首要目標即為解除呼吸困難以及氣促癥狀。本研究選擇的42例患者中出現(xiàn)明顯呼吸困難癥狀7例,明顯氣促癥狀25例,在置入納米支架后氣道狹窄段腔徑、FVC以及FEV1水平較對照組高,氣促指數(shù)較低,試驗組0~Ⅰ級呼吸困難例數(shù)較多,Ⅱ~Ⅴ級呼吸困難例數(shù)較少,試驗組緩解呼吸困難程度較對照組明顯,提示經(jīng)過基于納米技術(shù)表面改性氣道自擴張金屬支架治療,氣道狹窄患者呼吸困難以及氣促的癥狀顯著緩解,肺部通氣功能障礙立即得到糾正或減輕,是治療氣道狹窄的可行、有效之法。
本研究通過對我院收治的氣道狹窄42例患者的臨床療效、氣道狹窄段腔徑、氣促指數(shù)、肺功能檢測、再狹窄發(fā)生率、呼吸困難指數(shù)分級以及并發(fā)癥發(fā)生情況進行研究,證實了基于納米技術(shù)表面改性氣道自擴張金屬支架治療氣道狹窄的臨床療效顯著,可解除氣道狹窄,改善呼吸困難,安全性高,適宜臨床應用推廣。
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1、各國競相出臺納米科技發(fā)展戰(zhàn)略和計劃
由于納米技術(shù)對國家未來經(jīng)濟、社會發(fā)展及國防安全具有重要意義,世界各國(地區(qū))紛紛將納米技術(shù)的研發(fā)作為21世紀技術(shù)創(chuàng)新的主要驅(qū)動器,相繼制定了發(fā)展戰(zhàn)略和計劃,以發(fā)表和推進本國納米科技的發(fā)展。目前,世界上已有50多個國家制定了國家級的納米技術(shù)計劃。一些國家雖然沒有專項的納米技術(shù)計劃,但其他計劃中也往往包含了納米技術(shù)相關(guān)的研發(fā)。
(1)發(fā)達國家和地區(qū)雄心勃勃
為了搶占納米科技的先機,美國早在2000年就率先制定了國家級的納米技術(shù)計劃(NNI),其宗旨是整合聯(lián)邦各機構(gòu)的力量,加強其在開展納米尺度的科學、工程和技術(shù)開發(fā)工作方面的協(xié)調(diào)。2003年11月,美國國會又通過了《21世紀納米技術(shù)研究開發(fā)法案》,這標志著納米技術(shù)已成為聯(lián)邦的重大研發(fā)計劃,從基礎(chǔ)研究、應用研究到研究中心、基礎(chǔ)設(shè)施的建立以及人才的培養(yǎng)等全面展開。
日本政府將納米技術(shù)視為“日本經(jīng)濟復興”的關(guān)鍵。第二期科學技術(shù)基本計劃將生命科學、信息通信、環(huán)境技術(shù)和納米技術(shù)作為4大重點研發(fā)領(lǐng)域,并制定了多項措施確保這些領(lǐng)域所需戰(zhàn)略資源(人才、資金、設(shè)備)的落實。之后,日本科技界較為徹底地貫徹了這一方針,積極推進從基礎(chǔ)性到實用性的研發(fā),同時跨省廳重點推進能有效促進經(jīng)濟發(fā)展和加強國際競爭力的研發(fā)。
歐盟在2002—2007年實施的第六個框架計劃也對納米技術(shù)給予了空前的重視。該計劃將納米技術(shù)作為一個最優(yōu)先的領(lǐng)域,有13億歐元專門用于納米技術(shù)和納米科學、以知識為基礎(chǔ)的多功能材料、新生產(chǎn)工藝和設(shè)備等方面的研究。歐盟委員會還力圖制定歐洲的納米技術(shù)戰(zhàn)略,目前,已確定了促進歐洲納米技術(shù)發(fā)展的5個關(guān)鍵措施:增加研發(fā)投入,形成勢頭;加強研發(fā)基礎(chǔ)設(shè)施;從質(zhì)和量方面擴大人才資源;重視工業(yè)創(chuàng)新,將知識轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品和服務;考慮社會因素,趨利避險。另外,包括德國、法國、愛爾蘭和英國在內(nèi)的多數(shù)歐盟國家還制定了各自的納米技術(shù)研發(fā)計劃。
(2)新興工業(yè)化經(jīng)濟體瞄準先機
意識到納米技術(shù)將會給人類社會帶來巨大的影響,韓國、中國臺灣等新興工業(yè)化經(jīng)濟體,為了保持競爭優(yōu)勢,也紛紛制定納米科技發(fā)展戰(zhàn)略。韓國政府2001年制定了《促進納米技術(shù)10年計劃》,2002年頒布了新的《促進納米技術(shù)開發(fā)法》,隨后的2003年又頒布了《納米技術(shù)開發(fā)實施規(guī)則》。韓國政府的政策目標是融合信息技術(shù)、生物技術(shù)和納米技術(shù)3個主要技術(shù)領(lǐng)域,以提升前沿技術(shù)和基礎(chǔ)技術(shù)的水平;到2010年10年計劃結(jié)束時,韓國納米技術(shù)研發(fā)要達到與美國和日本等領(lǐng)先國家的水平,進入世界前5位的行列。
中國臺灣自1999年開始,相繼制定了《納米材料尖端研究計劃》、《納米科技研究計劃》,這些計劃以人才和核心設(shè)施建設(shè)為基礎(chǔ),以追求“學術(shù)卓越”和“納米科技產(chǎn)業(yè)化”為目標,意在引領(lǐng)臺灣知識經(jīng)濟的發(fā)展,建立產(chǎn)業(yè)競爭優(yōu)勢。
(3)發(fā)展中大國奮力趕超
綜合國力和科技實力較強的發(fā)展中國家為了迎頭趕上發(fā)達國家納米科技發(fā)展的勢頭,也制定了自己的納米科技發(fā)展戰(zhàn)略。中國政府在2001年7月就了《國家納米科技發(fā)展綱要》,并先后建立了國家納米科技發(fā)表協(xié)調(diào)委員會、國家納米科學中心和納米技術(shù)專門委員會。目前正在制定中的國家中長期科技發(fā)展綱要將明確中國納米科技發(fā)展的路線圖,確定中國在目前和中長期的研發(fā)任務,以便在國家層面上進行發(fā)表與協(xié)調(diào),集中力量、發(fā)揮優(yōu)勢,爭取在幾個方面取得重要突破。鑒于未來最有可能的技術(shù)浪潮是納米技術(shù),南非科技部正在制定一項國家納米技術(shù)戰(zhàn)略,可望在2005年度執(zhí)行。印度政府也通過加大對從事材料科學研究的科研機構(gòu)和項目的支持力度,加強材料科學中具有廣泛應用前景的納米技術(shù)的研究和開發(fā)。
2、納米科技研發(fā)投入一路攀升
納米科技已在國際間形成研發(fā)熱潮,現(xiàn)在無論是富裕的工業(yè)化大國還是渴望富裕的工業(yè)化中國家,都在對納米科學、技術(shù)與工程投入巨額資金,而且投資迅速增加。據(jù)歐盟2004年5月的一份報告稱,在過去10年里,世界公共投資從1997年的約4億歐元增加到了目前的30億歐元以上。私人的納米技術(shù)研究資金估計為20億歐元。這說明,全球?qū){米技術(shù)研發(fā)的年投資已達50億歐元。
美國的公共納米技術(shù)投資最多。在過去4年內(nèi),聯(lián)邦政府的納米技術(shù)研發(fā)經(jīng)費從2000年的2.2億美元增加到2003年的7.5億美元,2005年將增加到9.82億美元。更重要的是,根據(jù)《21世紀納米技術(shù)研究開發(fā)法》,在2005~2008財年聯(lián)邦政府將對納米技術(shù)計劃投入37億美元,而且這還不包括國防部及其他部門將用于納米研發(fā)的經(jīng)費。
日本目前是僅次于美國的第二大納米技術(shù)投資國。日本早在20世紀80年代就開始支持納米科學研究,近年來納米科技投入迅速增長,從2001年的4億美元激增至2003年的近8億美元,而2004年還將增長20%。
在歐洲,根據(jù)第六個框架計劃,歐盟對納米技術(shù)的資助每年約達7.5億美元,有些人估計可達9.15億美元。另有一些人估計,歐盟各國和歐盟對納米研究的總投資可能兩倍于美國,甚至更高。
中國期望今后5年內(nèi)中央政府的納米技術(shù)研究支出達到2.4億美元左右;另外,地方政府也將支出2.4億~3.6億美元。中國臺灣計劃從2002~2007年在納米技術(shù)相關(guān)領(lǐng)域中投資6億美元,每年穩(wěn)中有增,平均每年達1億美元。韓國每年的納米技術(shù)投入預計約為1.45億美元,而新加坡則達3.7億美元左右。
就納米科技人均公共支出而言,歐盟25國為2.4歐元,美國為3.7歐元,日本為6.2歐元。按照計劃,美國2006年的納米技術(shù)研發(fā)公共投資增加到人均5歐元,日本2004年增加到8歐元,因此歐盟與美日之間的差距有增大之勢。公共納米投資占GDP的比例是:歐盟為0.01%,美國為0.01%,日本為0.02%。
另外,據(jù)致力于納米技術(shù)行業(yè)研究的美國魯克斯資訊公司2004年的一份年度報告稱,很多私營企業(yè)對納米技術(shù)的投資也快速增加。美國的公司在這一領(lǐng)域的投入約為17億美元,占全球私營機構(gòu)38億美元納米技術(shù)投資的46%。亞洲的企業(yè)將投資14億美元,占36%。歐洲的私營機構(gòu)將投資6.5億美元,占17%。由于投資的快速增長,納米技術(shù)的創(chuàng)新時代必將到來。
3、世界各國納米科技發(fā)展各有千秋
各納米科技強國比較而言,美國雖具有一定的優(yōu)勢,但現(xiàn)在尚無確定的贏家和輸家。
(1)在納米科技論文方面日、德、中三國不相上下
根據(jù)中國科技信息研究所進行的納米論文統(tǒng)計結(jié)果,2000—2002年,共有40370篇納米研究論文被《2000—2002年科學引文索引(SCI)》收錄。納米研究論文數(shù)量逐年增長,且增長幅度較大,2001年和2002年的增長率分別達到了30.22%和18.26%。
2000—2002年納米研究論文,美國以較大的優(yōu)勢領(lǐng)先于其他國家,3年累計論文數(shù)超過10000篇,幾乎占全部論文產(chǎn)出的30%。日本(12.76%)、德國(11.28%)、中國(10.64%)和法國(7.89%)位居其后,它們各自的論文總數(shù)都超過了3000篇。而且以上5國2000—2002年每年的納米論文產(chǎn)出大都超過了1000篇,是納米研究最活躍的國家,也是納米研究實力最強的國家。中國的增長幅度最為突出,2000年中國納米論文比例還落后德國2個多百分點,到2002年已經(jīng)超過德國,位居世界第三位,與日本接近。
在上述5國之后,英國、俄羅斯、意大利、韓國、西班牙發(fā)表的論文數(shù)也較多,各國3年累計論文總數(shù)都超過了1000篇,且每年的論文數(shù)排位都可以進入前10名。這5個國家可以列為納米研究較活躍的國家。
另外,如果歐盟各國作為一個整體,其論文量則超過36%,高于美國的29.46%。(2)在申請納米技術(shù)發(fā)明專利方面美國獨占鰲頭
據(jù)統(tǒng)計:美國專利商標局2000—2002年共受理2236項關(guān)于納米技術(shù)的專利。其中最多的國家是美國(1454項),其次是日本(368項)和德國(118項)。由于專利數(shù)據(jù)來源美國專利商標局,所以美國的專利數(shù)量非常多,所占比例超過了60%。日本和德國分別以16.46%和5.28%的比例列在第二位和第三位。英國、韓國、加拿大、法國和中國臺灣的專利數(shù)也較多,所占比例都超過了1%。
專利反映了研究成果實用化的能力。多數(shù)國家納米論文數(shù)與專利數(shù)所占比例的反差較大,在論文數(shù)最多的20個國家和地區(qū)中,專利數(shù)所占比例超過論文數(shù)所占比例的國家和地區(qū)只有美國、日本和中國臺灣。這說明,很多國家和地區(qū)在納米技術(shù)研究上具備一定的實力,但比較側(cè)重于基礎(chǔ)研究,而實用化能力較弱。
(3)就整體而言納米科技大國各有所長
美國納米技術(shù)的應用研究在半導體芯片、癌癥診斷、光學新材料和生物分子追蹤等領(lǐng)域快速發(fā)展。隨著納米技術(shù)在癌癥診斷和生物分子追蹤中的應用,目前美國納米研究熱點已逐步轉(zhuǎn)向醫(yī)學領(lǐng)域。醫(yī)學納米技術(shù)已經(jīng)被列為美國國家的優(yōu)先科研計劃。在納米醫(yī)學方面,納米傳感器可在實驗室條件下對多種癌癥進行早期診斷,而且,已能在實驗室條件下對前列腺癌、直腸癌等多種癌癥進行早期診斷。2004年,美國國立衛(wèi)生研究院癌癥研究所專門出臺了一項《癌癥納米技術(shù)計劃》,目的是將納米技術(shù)、癌癥研究與分子生物醫(yī)學相結(jié)合,實現(xiàn)2015年消除癌癥死亡和痛苦的目標;利用納米顆粒追蹤活性物質(zhì)在生物體內(nèi)的活動也是一個研究熱門,這對于研究艾滋病病毒、癌細胞等在人體內(nèi)的活動情況非常有用,還可以用來檢測藥物對病毒的作用效果。利用納米顆粒追蹤病毒的研究也已有成果,未來5~10年有望商業(yè)化。
雖然醫(yī)學納米技術(shù)正成為納米科技的新熱點,納米技術(shù)在半導體芯片領(lǐng)域的應用仍然引人關(guān)注。美國科研人員正在加緊納米級半導體材料晶體管的應用研究,期望突破傳統(tǒng)的極限,讓芯片體積更小、速度更快。納米顆粒的自組裝技術(shù)是這一領(lǐng)域中最受關(guān)注的地方。不少科學家試圖利用化學反應來合成納米顆粒,并按照一定規(guī)則排列這些顆粒,使其成為體積小而運算快的芯片。這種技術(shù)本來有望取代傳統(tǒng)光刻法制造芯片的技術(shù)。在光學新材料方面,目前已有可控直徑5納米到幾百納米、可控長度達到幾百微米的納米導線。
日本納米技術(shù)的研究開發(fā)實力強大,某些方面處于世界領(lǐng)先水平,但尚未脫離基礎(chǔ)和應用研究階段,距離實用化還有相當一段路要走。在納米技術(shù)的研發(fā)上,日本最重視的是應用研究,尤其是納米新材料研究。除了碳納米管外,日本開發(fā)出多種不同結(jié)構(gòu)的納米材料,如納米鏈、中空微粒、多層螺旋狀結(jié)構(gòu)、富勒結(jié)構(gòu)套富勒結(jié)構(gòu)、納米管套富勒結(jié)構(gòu)、酒杯疊酒杯狀結(jié)構(gòu)等。
在制造方法上,日本不斷改進電弧放電法、化學氣相合成法和激光燒蝕法等現(xiàn)有方法,同時積極開發(fā)新的制造技術(shù),特別是批量生產(chǎn)技術(shù)。細川公司展出的低溫連續(xù)燒結(jié)設(shè)備引起關(guān)注。它能以每小時數(shù)千克的速度制造粒徑在數(shù)十納米的單一和復合的超微粒材料。東麗和三菱化學公司應用大學開發(fā)的新技術(shù)能把制造碳納米材料的成本減至原來的1/10,兩三年內(nèi)即可進入批量生產(chǎn)階段。
日本高度重視開發(fā)檢測和加工技術(shù)。目前廣泛應用的掃描隧道顯微鏡、原子力顯微鏡、近場光學顯微鏡等的性能不斷提高,并涌現(xiàn)了諸如數(shù)字式顯微鏡、內(nèi)藏高級照相機顯微鏡、超高真空掃描型原子力顯微鏡等新產(chǎn)品。科學家村田和廣成功開發(fā)出亞微米噴墨印刷裝置,能應用于納米領(lǐng)域,在硅、玻璃、金屬和有機高分子等多種材料的基板上印制細微電路,是世界最高水平。
日本企業(yè)、大學和研究機構(gòu)積極在信息技術(shù)、生物技術(shù)等領(lǐng)域內(nèi)為納米技術(shù)尋找用武之地,如制造單個電子晶體管、分子電子元件等更細微、更高性能的元器件和量子計算機,解析分子、蛋白質(zhì)及基因的結(jié)構(gòu)等。不過,這些研究大都處于探索階段,成果為數(shù)不多。
歐盟在納米科學方面頗具實力,特別是在光學和光電材料、有機電子學和光電學、磁性材料、仿生材料、納米生物材料、超導體、復合材料、醫(yī)學材料、智能材料等方面的研究能力較強。
中國在納米材料及其應用、掃描隧道顯微鏡分析和單原子操縱等方面研究較多,主要以金屬和無機非金屬納米材料為主,約占80%,高分子和化學合成材料也是一個重要方面,而在納米電子學、納米器件和納米生物醫(yī)學研究方面與發(fā)達國家有明顯差距。
4、納米技術(shù)產(chǎn)業(yè)化步伐加快
目前,納米技術(shù)產(chǎn)業(yè)化尚處于初期階段,但展示了巨大的商業(yè)前景。據(jù)統(tǒng)計:2004年全球納米技術(shù)的年產(chǎn)值已經(jīng)達到500億美元,2010年將達到14400億美元。為此,各納米技術(shù)強國為了盡快實現(xiàn)納米技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化,都在加緊采取措施,促進產(chǎn)業(yè)化進程。
美國國家科研項目管理部門的管理者們認為,美國大公司自身的納米技術(shù)基礎(chǔ)研究不足,導致美國在該領(lǐng)域的開發(fā)應用缺乏動力,因此,嘗試建立一個由多所大學與大企業(yè)組成的研究中心,希望借此使納米技術(shù)的基礎(chǔ)研究和應用開發(fā)緊密結(jié)合在一起。美國聯(lián)邦政府與加利福尼亞州政府一起斥巨資在洛杉礬地區(qū)建立一個“納米科技成果轉(zhuǎn)化中心”,以便及時有效地將納米科技領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究成果應用于產(chǎn)業(yè)界。該中心的主要工作有兩項:一是進行納米技術(shù)基礎(chǔ)研究;二是與大企業(yè)合作,使最新基礎(chǔ)研究成果盡快實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。其研究領(lǐng)域涉及納米計算、納米通訊、納米機械和納米電路等許多方面,其中不少研究成果將被率先應用于美國國防工業(yè)。
美國的一些大公司也正在認真探索利用納米技術(shù)改進其產(chǎn)品和工藝的潛力。IBM、惠普、英特爾等一些IT公司有可能在中期內(nèi)取得突破,并生產(chǎn)出商業(yè)產(chǎn)品。一個由專業(yè)、商業(yè)和學術(shù)組織組成的網(wǎng)絡(luò)在迅速擴大,其目的是共享信息,促進聯(lián)系,加速納米技術(shù)應用。
日本企業(yè)界也加強了對納米技術(shù)的投入。關(guān)西地區(qū)已有近百家企業(yè)與16所大學及國立科研機構(gòu)聯(lián)合,不久前又建立了“關(guān)西納米技術(shù)推進會議”,以大力促進本地區(qū)納米技術(shù)的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化進程;東麗、三菱、富士通等大公司更是紛紛斥巨資建立納米技術(shù)研究所,試圖將納米技術(shù)融合進各自從事的產(chǎn)業(yè)中。
歐盟于2003年建立納米技術(shù)工業(yè)平臺,推動納米技術(shù)在歐盟成員國的應用。歐盟委員會指出:建立納米技術(shù)工業(yè)平臺的目的是使工程師、材料學家、醫(yī)療研究人員、生物學家、物理學家和化學家能夠協(xié)同作戰(zhàn),把納米技術(shù)應用到信息技術(shù)、化妝品、化學產(chǎn)品和運輸領(lǐng)域,生產(chǎn)出更清潔、更安全、更持久和更“聰明”的產(chǎn)品,同時減少能源消耗和垃圾。歐盟希望通過建立納米技術(shù)工業(yè)平臺和增加納米技術(shù)研究投資使其在納米技術(shù)方面盡快趕上美國。
納米科技將引發(fā)一場新的工業(yè)革命
筆者:納米是一個長度單位,納米科技卻受到世界各國的重視。納米科技對我們的生活會有什么樣的影響?
白春禮:納米科技的受關(guān)注度升高,不僅僅是其尺度的縮小問題,實質(zhì)是由納米科技在推動人類社會產(chǎn)生巨大變革方面具有的重要意義所決定的。
納米科技是多學科交叉融合性質(zhì)的集中體現(xiàn),我們已不能將納米科技歸為哪一門傳統(tǒng)的學科領(lǐng)域。而現(xiàn)代科技的發(fā)展幾乎都是在交叉和邊緣領(lǐng)域取得創(chuàng)新性突破的,正是這樣,納米科技充滿了原始創(chuàng)新的機會。而一旦在這一領(lǐng)域探索過程中形成的理論和概念在我們的生產(chǎn)、生活中得到廣泛應用,將極大地豐富我們的認知世界,并給人類社會帶來觀念上的變革。
隨著人類對客觀世界認知的革命,納米科技將引發(fā)一場新的工業(yè)革命。比如,在納米尺度上制造出的計算機的運算和存儲能力,與目前微米技術(shù)下的計算機性能相比將呈指數(shù)倍提高,這將是對信息產(chǎn)業(yè)和其他相關(guān)產(chǎn)業(yè)的一場深刻的革命。同樣,生命科技也面臨著在納米科技影響下的變革。所以,人們認為納米科技是未來信息科技與生命科技進一步發(fā)展的共同基礎(chǔ)。美國《新技術(shù)周刊》曾指出:納米技術(shù)是21世紀經(jīng)濟增長的一個主要的發(fā)動機,其作用可使微電子學在20世紀后半葉對世界的影響相形見絀。
納米科技也將促使傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)“舊貌換新顏”。比如,納米綠色印刷制版技術(shù),完全摒棄了化學成像的預涂感光層,因此版材不再怕光、怕熱;由于不需要曝光、沖洗等流程,因而杜絕了污染的產(chǎn)生,并且理論上是傳統(tǒng)版材涂布成本的20%。
國際納米科技發(fā)展趨勢呈現(xiàn)三個新特點
筆者:那么目前國際納米科技的發(fā)展有哪些新變化呢?
白春禮:2000年美國率先了“國家納米技術(shù)計劃”(NNI)。迄今,國家級納米科技發(fā)展規(guī)劃的國家超過50個,呈現(xiàn)出國際競爭日趨激烈的態(tài)勢。例如,美國2011年在納米科技方面的預算達17.6億美元。2011年11月30日,歐盟委員會對外公布了歐盟第八個科技框架計劃——《地平線2020:研究與創(chuàng)新框架計劃》,這份科研計劃的周期為7年,預計耗資約800億歐元。
目前國際納米科技發(fā)展呈現(xiàn)出三個趨勢:
一是從應用導向的基礎(chǔ)研究到應用研究再到技術(shù)轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化一體化研究。例如美國嘗試建立一個由多所大學與大企業(yè)組成的研究中心,希望借此使納米技術(shù)的基礎(chǔ)研究與應用開發(fā)緊密結(jié)合在一起,以便及時有效地將納米科技領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究成果應用于產(chǎn)業(yè)界。同時,整合各學科的研究力量,集中解決重大的科學挑戰(zhàn)問題或孕育重大突破的應用技術(shù)。
二是專業(yè)平臺支撐的納米技術(shù)研發(fā)。納米技術(shù)的特點是多學科交叉技術(shù)集成,以及基礎(chǔ)研究和應用研發(fā)的集成。美國建立了14個國家級的納米科技研究中心,法國建立了3個國家級實驗室,加拿大在阿爾伯塔大學建設(shè)了國家納米技術(shù)研究所,日本建立了12個納米技術(shù)虛擬實驗室,韓國建立了3個國家納米科技平臺。
三是全球大型企業(yè)越來越重視納米技術(shù)。國際商用機器公司、惠普公司、英特爾公司等,都在用納米技術(shù)開發(fā)10納米以下的器件和工藝。日本關(guān)西地區(qū)已有近百家企業(yè)與16所大學及國立科研機構(gòu)聯(lián)合,建立了“關(guān)西納米技術(shù)推進”專門組織,東麗、三菱、富士通等大公司更是斥巨資建立納米技術(shù)研究所,開發(fā)碳納米材料噸級量產(chǎn)技術(shù)。
我國已成為世界納米科技研發(fā)大國
筆者:我國納米科技發(fā)展的情況如何?
白春禮:應該說我國已經(jīng)成為世界納米科技研發(fā)大國,部分基礎(chǔ)研究躍居國際領(lǐng)先水平。目前,我國納米科技方面的SCI論文數(shù)量已處于世界領(lǐng)先地位,2009年,我國發(fā)表納米科技SCI論文數(shù)量已經(jīng)超過美國,躍居世界第一位。同時,論文質(zhì)量大幅度提高,SCI論文引用次數(shù)躍居世界第二位。反常量子霍爾效應、亞納米分辨的單分子光學拉曼成像等工作,在國際上引起了巨大影響。
近年來,我國納米科技應用研究與成果轉(zhuǎn)化的成效也已初具規(guī)模。
在專利申請量方面,我國已位于世界前列,從1998年到2009年底,首次超過美國躍居世界第二。在納米技術(shù)標準化方面,我國已與世界同步,積極參與并部分主導了國際納米技術(shù)標準工作,在國際納米標準化工作中占有一席之地。同時,頒布了一批國家納米技術(shù)標準,初步形成了納米標準化體系;研制了多項國家標準物質(zhì)及標準樣品,填補了國內(nèi)空白,為我國納米科技的產(chǎn)業(yè)化應用奠定了基礎(chǔ)。
這份榮譽是對高樹森董事長幾十年來情系納米耐火材料,專注于技術(shù)創(chuàng)新,通過自主創(chuàng)新與自主知識把一家民營企業(yè)不斷地做強做大,為高溫工業(yè)耐火材料的科研開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化做出不懈努力的充分肯定。付出總有回報!據(jù)了解,高樹森董事長還是教授級高工,山西省耐火材料工程技術(shù)研究中心主任兼首席專家,中國節(jié)能協(xié)會玻璃窯爐專業(yè)委員會副主任委員。因多項重大科研創(chuàng)新,他曾多次被冶金部、山西省政府、太原市政府授予勞動模范、先進科技工作者等榮譽稱號。
高樹森告訴《中國科技財富》:推動創(chuàng)新是國家發(fā)展和民族崛起的客觀要求。納米材料是21世紀最富有活力,對各個領(lǐng)域?qū)a(chǎn)生深遠影響的高新技術(shù),也將對我國經(jīng)濟的發(fā)展提供新的機遇。隨著納米材料和納米技術(shù)進入更多的傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)和傳統(tǒng)產(chǎn)品中,納米科技將帶來更大的經(jīng)濟和社會效益,對人類社會進步產(chǎn)生深遠的影響。納米經(jīng)濟是戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè),是新科技和新型產(chǎn)業(yè)的深度融合,代表未來發(fā)展的方向,緊緊抓住新科技革命帶來的戰(zhàn)略機遇,使納米產(chǎn)業(yè)盡快成為國民經(jīng)濟的先導與支柱產(chǎn)業(yè),為加快經(jīng)濟發(fā)展模式轉(zhuǎn)變提供強有力支撐具有積極意義。
創(chuàng)建耐材行業(yè)領(lǐng)軍企業(yè)
太原高科耐火材料有限公司于1989年由高樹森董事長基于創(chuàng)新耐火材料,服務產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟的夢想而發(fā)起創(chuàng)立。在成立之初,這只是一家簡易的小型耐火材料廠,經(jīng)過幾年的艱苦奮斗,企業(yè)取得了初步的發(fā)展。1992年經(jīng)山西省高新技術(shù)委員會認定、國家太原高新技術(shù)開發(fā)區(qū)管委會批準,成立了太原高科耐火材料有限公司(簡稱太原高科)。
公司建立了耐火材料生產(chǎn)廠和專業(yè)的耐火材料技術(shù)研究中心,成為耐火材料行業(yè)中唯一的國家級高新技術(shù)企業(yè),并承擔山西省高端重點行業(yè)用耐火材料的技術(shù)研究與開發(fā)工作,先后研究開發(fā)出多種耐火材料高新技術(shù)產(chǎn)品,并及時將研究成果轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力,大大促進了企業(yè)的發(fā)展,為技術(shù)研究和自主創(chuàng)新提供了雄厚的資金支持,形成了生產(chǎn)與科研相互促進的良好局面。同時,在眼界開闊的高董事長的帶領(lǐng)下,公司注重與國內(nèi)有關(guān)院校及相關(guān)專業(yè)的專家的聯(lián)系與交流,早早的構(gòu)建了以企業(yè)為主體的產(chǎn)學研機制,這些都對企業(yè)的快速發(fā)展提供了有力的支撐。
隨著公司的不斷發(fā)展,原有的生產(chǎn)能力遠不能滿足市場的需求,2005年公司在陽曲縣投資8000余萬元,建設(shè)了總占地面為150多畝的現(xiàn)代化工廠和企業(yè)技術(shù)研發(fā)中心,該項目被列為山西省“1311”重點工程、高科技產(chǎn)業(yè)化項目及山西重點引進關(guān)鍵科技開發(fā)項目。
新工廠于2006年竣工投入生產(chǎn),特種高效不定形耐火材料年產(chǎn)能5.5萬噸。新建的企業(yè)技術(shù)研究中心具有較先進完善的試驗檢驗條件和設(shè)備儀器,還擁有一批經(jīng)驗豐富素質(zhì)高的研發(fā)技術(shù)人員,具備研究開發(fā)自主創(chuàng)新和生產(chǎn)高新技術(shù)耐火材料的能力。該企業(yè)技術(shù)中心分別于2007年被山西省科技廳批準成為耐火材料行業(yè)工程技術(shù)研究中心,2009年被山西省認定為企業(yè)技術(shù)中心擔負著耐火材料行業(yè)關(guān)鍵技術(shù)的研發(fā)和創(chuàng)新工作,并在自主創(chuàng)新方面取得多項重大創(chuàng)新成果。
成功絕非偶然!這首先歸功于高樹森董事長對這份事業(yè)的執(zhí)著與熱愛,其次自公司創(chuàng)辦以來,他始終堅持科學發(fā)展觀,把握行業(yè)發(fā)展的前沿方向。更為重要的是敢于在科研上大量投入,自主研發(fā)新項目,將研究成果廣泛應用于生產(chǎn)實踐,在科技創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)興國上走出了一條符合企業(yè)自身特點的康莊大道。
中國締造的納米耐材“高”度
在高樹森董事長的帶領(lǐng)下,太原高科通過不斷科技創(chuàng)新,申請知識產(chǎn)權(quán),推動成果產(chǎn)業(yè)化,締造了我國民營企業(yè)納米科技發(fā)展的新高度。
高樹森作為公司的董事長,時刻不忘技術(shù)研究,公司的眾多科技創(chuàng)新都是在他親自參于下獲得成功,公司在納米技術(shù)上的每一份突破都浸染著他辛勤的汗水。
太原高科研制成功磷酸鹽結(jié)合的Al2O3―C質(zhì)耐火材料澆注料在太鋼1200m3大型高爐爐缸部位使用獲得成功。這是國內(nèi)外高爐史上一大創(chuàng)舉,也為新型不定型耐火材料進入高溫煉鐵領(lǐng)域奠定了基礎(chǔ)。這項新技術(shù)通過了部級技術(shù)鑒定,專家給予充分肯定,無論是新材質(zhì)含碳耐火澆注料或是在大型高爐爐缸部位使用成功,都是重大的自主創(chuàng)新和發(fā)明創(chuàng)造,具有重大的技術(shù)意義與經(jīng)濟意義。
高樹森在國內(nèi)率先提出“大型玻璃爐強化密封保溫”理論及結(jié)構(gòu),并自主研發(fā)了SiO2陶瓷―磷酸鹽復合結(jié)合硅質(zhì)不定形耐火澆注料。其主要特點是對耐高溫性能和抗熱震性得到顯著提高,在煉鐵高風溫熱風爐、玻璃熔窯、煉焦爐中都取得了成功的使用經(jīng)驗。1992年該項技術(shù)在煉鐵高風溫熱風爐中應用獲江蘇省和南京市科技成果獎;在玻璃熔窯中應用經(jīng)山西省科委進行技術(shù)鑒定,鑒定認為:玻璃密封與強化保溫技術(shù)是項系統(tǒng)工程,涉及行業(yè)和技術(shù)領(lǐng)域廣泛,為國內(nèi)首創(chuàng),國際領(lǐng)先水平。
公司生產(chǎn)的不定型耐火材料在大型鋼鐵聯(lián)合企業(yè)各種高溫爐窯中進行推廣應用,先后在煉鐵高爐、熱風爐、煉鋼電爐、軋鋼加熱爐、均熱爐、退火爐、燒結(jié)機點火器、鋼包內(nèi)襯整體澆注、鋼液RH真空處理吸咀等熱工設(shè)備中都得到成功的使用,效果突出,為不定型耐火材料在冶金聯(lián)合企業(yè)中推廣應用和發(fā)展作出了卓越貢獻,該項目在全國科學大會上獲得科學技術(shù)進步獎。
在硅酸鋁系耐火材料中,莫來石是高溫下唯一穩(wěn)定的礦物,還具有熱膨脹系數(shù)低、抗熱震性好、高溫體積穩(wěn)定、耐玻璃侵蝕、污染玻璃傾向性小等優(yōu)異性能。為充分顯現(xiàn)其在高溫狀態(tài)下的穩(wěn)定性,太原高科研發(fā)成功了莫來石制品、莫來石剛玉制品、剛玉莫來石制品等一系列高科技產(chǎn)品,并在冶金建材等高溫工業(yè)得到廣泛應用,取得了突出使用效果,得到客戶的高度評價,并獲得省、市科學技術(shù)進步二等獎。
亞微米陶瓷結(jié)合Al2O3―尖晶石澆注料及其在鋼包整體澆注中的應用項目是在實施山西“1311”結(jié)構(gòu)調(diào)產(chǎn)高科技產(chǎn)業(yè)化中重點產(chǎn)品項目。高董事長研發(fā)的新型Al2O3―尖晶石澆注料完全解決了鋼水精煉對鋼包襯的材質(zhì)、質(zhì)量、安全性等要求,這項自主研發(fā)項目在太鋼等大型鋼廠得到成功應用。這種新材料還可實施連續(xù)套修補新工藝,平均累計使用壽命1000次以上,并且更節(jié)能、環(huán)保、減排,為功能化的新型綠色耐火材料帶來了巨大的發(fā)展空間,并榮獲太原市十大自主創(chuàng)新產(chǎn)品獎,成為太原高科專有技術(shù),擁有獨立知識產(chǎn)權(quán)。
大量的創(chuàng)新事跡使太原高科真正走上了“中國創(chuàng)造”之路,公司體現(xiàn)的社會效益與經(jīng)濟效益十分明顯。哪怕是在金融危機沖擊下,中國鋼鐵材料領(lǐng)域顯得發(fā)展有些舉步為艱的情況下,公司生產(chǎn)、產(chǎn)值、利潤都未受到嚴重影響,并得到了一定的發(fā)展,公司的潛在產(chǎn)值利潤發(fā)展空間都顯得十分廣闊。高樹森董事長坦言:這說明了太原高科依靠科技創(chuàng)新走上了科學發(fā)展的良性軌道,也側(cè)面說明了以企業(yè)為主體的創(chuàng)新機制對科研成果迅速轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力具有重要推動作用。
目前,太原高科已通過了ISO9001―2000國際質(zhì)量體系認證和ISO14001:2004環(huán)境管理體系認證,被山西省科委確定為“山西省科技先導型企業(yè)”、太原市科技局授予“太原市科技創(chuàng)新示范單位”、太原高新區(qū)授予“十佳技術(shù)創(chuàng)新項目企業(yè)”及“質(zhì)量管理先進企業(yè)”、山西省認定為企業(yè)技術(shù)中心。最近,中國耐火材料行業(yè)協(xié)會授予太原高科耐火材料有限公司、山西省耐火材料工程技術(shù)研究中心“行業(yè)納米材料產(chǎn)業(yè)化示范基地” 的稱號。實踐證明,堅持科學發(fā)展觀,堅持走自主研發(fā)和自主創(chuàng)新的道路是太原高科發(fā)展的根本。
剪不斷的納米情結(jié)
自上世紀80年代末納米科技誕生以來,高樹森對于納米科技一直有一種難以割舍的情節(jié),為了這項事業(yè),他生命不息,奮斗不止。作為一個企業(yè)家,他是指路明燈,為太原高科指明了一條崛起壯大的道路。作為一個科學家,他執(zhí)著奮進,善于把握科學發(fā)展的前沿方向,為我國納米耐火材料的發(fā)展做出了重大貢獻。
如今已年過古稀的高樹森仍忙于工作一線,為我國納米技術(shù)的開發(fā)應用,推動綠色低碳的可持續(xù)經(jīng)濟發(fā)展而全面奔波。他告訴記者,這一切都是為了二十一世紀新一代耐火材料的開發(fā),為鋼鐵、有色金屬、建材、石化、環(huán)保、電子、國防等行業(yè)的大力發(fā)展提供必要的技術(shù)支持與基礎(chǔ)原料。
為了這份情結(jié),他統(tǒng)籌公司全局,帶領(lǐng)技術(shù)中心研究人員對納米技術(shù)、納米材料及其在耐火材料領(lǐng)域中的應用開展了長期的、多方面的探索與嘗試,并在此基礎(chǔ)上還進行了專題研究和自主創(chuàng)新工作。這些工作是艱苦而富有開拓性,需要強烈的事業(yè)心、責任感和奉獻精神;但為了這份利國利民的事業(yè),高樹森以“天降大任于斯人”的情懷堅持并享受著納米耐火材料帶給他的這片新天地,并結(jié)出了累累碩果。他的科研結(jié)果表明,采用納米技術(shù)制備的納米陶瓷粉體材料所具有的功能特性,在納米耐火材料領(lǐng)域的應用都得到了充分的顯示并予以確認。采用納米技術(shù)和納米材料制成的納米耐火材料產(chǎn)品,在鋼鐵工業(yè)新技術(shù)(如煉鋼二次精煉)中使用,也顯示出令人振奮的使用效果。
近年來,高樹森董事長對納米技術(shù)和納米材料進行了深入研究創(chuàng)新,自2008年至2009年底一年多時間內(nèi),他以發(fā)明人的身份共申報了五項納米耐火材料國家專利項目,前4項發(fā)明專利均已公布,并經(jīng)有關(guān)部門嚴格篩選后評定,被列為年度國家重點發(fā)明專利項目,并納入國家發(fā)明專利實施轉(zhuǎn)化項目中。前兩項發(fā)明專利獲第九屆香港國際發(fā)明博覽會金獎,又獲第十二屆中國北京國際科技產(chǎn)業(yè)博覽會杰出貢獻獎。有同行專家評價,這在國際上也是非常重要的創(chuàng)新,具備國際領(lǐng)先水平。這5項專利分別是:
納米復合氧化物陶瓷結(jié)合鋁-尖晶石耐火澆注料及其制備方法(公布號:101397212A)
納米Al2O3薄膜包裹的碳-鋁尖晶石耐火澆注料及其制備方法(公布號:101417884A)
納米Al2O3、MgO復合陶瓷結(jié)合尖晶石-鎂質(zhì)耐火澆注料及其制備方法(公布號:101544505A)
納米Al2O3、MgO薄膜包裹的碳-尖晶石鎂質(zhì)耐火澆注料及其制備方法(公布號:101555153A)
納米Al2O3、SiC薄膜包裹碳的Al2O3-MA-SiC-C質(zhì)耐火澆注料及其制備方法(申請?zhí)?200910223490.0)
納米耐火材料系列發(fā)明專利的公布,是納米技術(shù)和納米材料在耐火材料領(lǐng)域中成功應用的重要標志,也是納米技術(shù)和納米材料與傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)中自主研發(fā)、自主創(chuàng)新的重要發(fā)展方向,對鋼鐵等高溫工業(yè)的發(fā)展和高新技術(shù)的應用,作出了重要貢獻。同時,發(fā)展納米科技是轉(zhuǎn)變經(jīng)濟發(fā)展方式,實現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展的關(guān)鍵。
該系列納米耐火材料研究項目充分利用山西省資源優(yōu)勢生產(chǎn)特種高效耐火材料,為山西省耐火材料資源的利用和行業(yè)發(fā)展提供了新思路。該項目的實施對改變山西當?shù)氐馁Y源原料輸出型方式,對山西省利用資源優(yōu)勢,用高新技術(shù)帶動改造傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè),帶動資源產(chǎn)業(yè)發(fā)展具有重要的意義。開發(fā)的新型納米耐火澆注料及其整體澆注技術(shù),大幅度提高澆注的整體爐襯的使用壽命,節(jié)省資源,且節(jié)能環(huán)保,生產(chǎn)成本相對較低,經(jīng)濟適應性強,無粉塵,無排放有害氣體,特別是無納米粉體的污染,是真正的綠色耐火材料,具有顯著的經(jīng)濟效益和社會效益,已達到國際先進水平。該系列項目的大力推廣也將為我國豐富的耐火礦產(chǎn)資源在現(xiàn)代耐火材料應用提供廣闊的發(fā)展前景,將資源變?yōu)楫a(chǎn)品,推動市場效益,可帶動資源產(chǎn)業(yè)的更快發(fā)展。
太原高科納米耐火材料的研究,大大地推動了我國納米技術(shù)、納米材料的進步,為耐火材料的發(fā)展開辟了一片新天地,也為開發(fā)更長壽、更節(jié)能、無污染、功能化的新型綠色耐火材料帶來了巨大的發(fā)展空間。為進一步深入開展納米技術(shù)在耐火材料領(lǐng)域中的應用研究,使納米在耐火材料領(lǐng)域中得到更廣泛的應用,創(chuàng)造更多的納米耐火材料專利項目,滿足鋼鐵等高溫工業(yè)發(fā)展需求,為鋼鐵等高溫工業(yè)新技術(shù)的實施與發(fā)展提供了最佳服務。
為加快經(jīng)濟發(fā)展模式轉(zhuǎn)變提供支撐
轉(zhuǎn)變經(jīng)濟發(fā)展方式是事關(guān)經(jīng)濟發(fā)展質(zhì)量和效益、事關(guān)我國經(jīng)濟的國際競爭力和抵御風險能力、事關(guān)經(jīng)濟可持續(xù)發(fā)展和經(jīng)濟社會協(xié)調(diào)發(fā)展的戰(zhàn)略問題,也是經(jīng)濟領(lǐng)域的又一場深刻變革,更是決定中國現(xiàn)代化命運的重大轉(zhuǎn)折。
高樹森董事長認為:在納米材料領(lǐng)域進行深入研究,對于我國經(jīng)濟轉(zhuǎn)型、經(jīng)濟的平穩(wěn)快速發(fā)展,特別是對于提升傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)來說意義重大。納米材料只有真正用于工業(yè)生產(chǎn)才能彰顯價值,推動產(chǎn)業(yè)升級改造。納米材料的產(chǎn)業(yè)化目前面臨著如下瓶頸:一是降低納米材料的制備成本;二是發(fā)展大規(guī)模生產(chǎn)納米材料的分散技術(shù)問題;三是發(fā)展納米材料應用技術(shù)問題,以制取分散性好、組織結(jié)構(gòu)均勻并能形成納米結(jié)構(gòu)基質(zhì)的新型高效納米耐火澆注料。
太原高科在高樹森的帶領(lǐng)下,多年來堅持科學發(fā)展觀,堅持自主創(chuàng)新,在納米科技和納米材料研發(fā)創(chuàng)新、納米耐火材料產(chǎn)業(yè)化、納米耐火材料在鋼鐵新技術(shù)中應用,都取得了卓有成效的成績。高樹森表示:在今后的工作中仍將加倍努力,預計在1-2年中,研發(fā)創(chuàng)新多項納米耐火材料發(fā)明專利成果,以使我國在國際納米科技、納米耐火材料領(lǐng)域的競爭中占有一席之地。
重視并積極進行納米耐火材料的探索與應用已成為全球共識,為了推動我國納米科技的發(fā)展與產(chǎn)業(yè)化,高樹森提出了如下建議:
1、太原高科對納米科技和納米耐火材料的研究開發(fā)和自主創(chuàng)新作出了長期的艱苦努力,取得多項發(fā)明專利成果,并且已進行了納米耐火材料規(guī)模化生產(chǎn)。最近,經(jīng)中國耐火材料行業(yè)協(xié)會認定,授予太原高科耐火材料有限公司、山西省耐火材料工程技術(shù)研究中心“行業(yè)納米耐火材料產(chǎn)業(yè)化示范基地”的稱號,現(xiàn)向發(fā)改委、科技部等有關(guān)單位申請批準成立“國家級納米耐火材料產(chǎn)業(yè)化示范基地”,以促進納米耐火材料產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。
2、太原高科建立了以企業(yè)為主體的技術(shù)中心,對企業(yè)發(fā)展起到了重要作用。太原高科技術(shù)中心于2005年被太原市科技局批準為耐火行業(yè)技術(shù)研究中心,2007年被山西省科技廳批準成為耐火材料行業(yè)工程技術(shù)研究中心、2009年被山西省認定為企業(yè)技術(shù)中心。多年來,技術(shù)中心擔負著耐火材料行業(yè)關(guān)鍵技術(shù)的研發(fā)和創(chuàng)新工作,并在自主創(chuàng)新方面取得了多項重大創(chuàng)新成果。現(xiàn)向科技部等有關(guān)單位申請批準成立“國家級納米耐火材料研究中心”,以發(fā)展納米技術(shù)和納米耐火材料,增強國際競爭力。