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1納米材料

納米材料是指在三維空間中至少有一維處于納米尺度范圍（1～100nm）或由納米粒子作為基本單元構成的材料．納米粒子也叫超微顆粒，處于原子簇和宏觀物體交界的過渡區域，這樣的體系既非典型的微觀系統亦非典型的宏觀系統，是一種典型的介觀系統，與常規尺度物質相比具有表面效應、小尺寸效應和宏觀量子隧道效應等［1－2］．納米技術是通過對納米尺度物質的操控來實現材料、器件和系統的創造和利用，例如在原子、分子和超分子水平上的操控．納米技術應用于生物領域產生了納米生物技術，納米生物技術的發展已經對醫學產生很大的影響，過去的幾十年中，市場上已經出現基于納米技術的一些藥物，許多具有藥物診斷和藥物傳輸功能的納米材料都可以應用到生物醫學中．納米技術打開了微米尺度以外的世界，而細胞水平上的生理和病理過程都發生在納米尺度，因此納米技術將對生物醫學產生深遠影響．納米生物技術和生物醫學以及其他技術的關系如圖1所示［3］．本文僅對量子點、納米金、碳納米管、氧化鐵和富勒烯等納米材料在生物醫學中的應用研究現狀及發展前景做一綜述．

2納米材料在生物醫學中的應用

2．1量子點

量子點（quantumdots，QDs）是一種粒徑為2～10nm的半導體納米晶，主要包括硒化鎘、碲化鎘、硫化鎘、硒化鋅和硫化鉛等．與傳統的有機熒光染料相比，QDs具有激發波長可調、熒光強度更高、穩定性更強、不易發生光漂白和同時激發多種熒光等優點．通過對多種量子點同時進行激發，可以達到多元化檢測的目的，有利于進行高通量篩選．QDs的發射光譜隨尺寸大小和化學組成變化而有所改變，因此可以通過控制QDs的尺寸和化學組成使得其發射光譜覆蓋整個可見光區［4］．隨著QDs尺寸的減小，其電子能量的不連續性產生獨特光學性質，因此，QDs可以作為熒光探針用于生物分子成像，進行生物分子的識別．Goldman等［5］利用親和素修飾CdSe／ZnSQDs，通過親和素－生物素化抗體的特異性結合形成熒光納米粒子復合抗體，探討了在蛋白毒素檢測領域的應用前景．Genin等［6］以QDs為探針對半胱氨酸蛋白進行檢測，檢測時間可以持續到150s，檢測機理是將QDs與有機熒光染料分子CrAsH、半胱氨酸依次結合，利用形成的復合體進行檢測．Liang等［7］研究鏈酶親和素修飾的QDs對mi－croRNA的定量檢測效果，利用QDs發出的熒光信號對microRNA的含量進行測定，最低檢測限達到0．4fmol．Shepard等［8］利用量子點和Cy3，Cy5熒光染料共同作用，對炭疽桿菌進行多元檢測，大大提高了檢測效率，與傳統的雙光色檢測相比體系通量提高了4倍．杜保安等［9］采用水相合成法合成了Mn2＋摻雜CdTe量子點，通過在CdTe量子點中摻雜Mn2＋，進一步改良CdTe的發光性能及熱穩定性，擴大了量子點的應用范圍．聚乙二醇（polyethyleneglycol，PEG）因其容易和氨基、羧基、生物素等多種功能化基團反應而常用于QDs的表面改性，而且PEG還能夠增加QDs的化學穩定性．研究發現，用低聚PEG－磷酸酯膠束包覆QDs后分散于水中，其熒光強度幾周內都不會發生改變，若分散于磷酸鹽溶液中，80h后熒光強度只降低10％［10］．QDs特殊的光學性質使得它已逐步應用于光發射二極管、生物化學傳感器、太陽能電池、生物分子成像和納米醫學等領域．

2．2金納米粒子

金納米粒子（AuNPs）具有獨特的光學性質、良好的生物相容性、易修飾生物分子以及制備簡單等特點，因此在生物傳感、分子成像、腫瘤治療和藥物傳輸等生物醫學領域得到廣泛研究．Wang等［11］利用N－羥基琥珀酰亞胺修飾的AuNPs實時檢測人體血液中鏈霉素和生物素的相互作用，發現經修飾后的AuNPs具有3μg／mL的低檢出限和3～50μg／mL的寬動態檢測范圍，為構建全血中蛋白檢測和細胞分析的新型光學生物傳感器提供了思路．Huang等［12］將金納米棒連接上表皮生長因子抗體后作用于癌細胞，發現金納米棒附近的分子表現出更強、更敏銳和極化的拉曼光譜，這對于腫瘤的早期準確檢測成像具有很大意義．Wei等［13］研究了AuNPs和紫杉醇對HepG2肝癌細胞凋亡的影響，發現AuNPs單獨或與紫杉醇協同作用可以引起HepG2細胞凋亡，AuNPs可以增強紫杉醇對HepG2細胞的抑制和凋亡作用．Tong等［14］研究發現葉酸結合的金納米棒在近紅外光照射下可以破壞質膜，這是由于細胞內鈣離子的快速增多進而導致肌動蛋白動態異常造成的．但是，關于AuNPs的研究還處于初級階段，許多問題尚需進一步的深入研究．例如：如何制備各種形態和結構以及可控成分的AuNPs，如何在治療過程中實現定向輸送和釋放的靶向性以及使AuNPs作為探針的信號放大以便用于生物檢測等都需要進一步的探索．本課題組Liu等［15］研究了AuNPs對成骨細胞系MC3T3－E1的增殖、分化和礦化功能的影響，結果表明，20，40nm的AuNPs均促進MC3T3－E1細胞的增殖、分化和礦化功能，且呈現出劑量和時間依賴性．RT－PCR結果表明，20，40nm的AuNPs均促進runt相關轉錄因子2（Runx2）、骨形態發生蛋白2（BMP－2）、堿性磷酸酶（ALP）和骨鈣素（OCN）基因的表達．結果顯示，AuNPs能夠促進MC3T3－E1細胞成骨分化及礦化功能，而且影響隨納米顆粒的尺寸變化有所不同．Runx2，BMP－2，ALP和OCN4種基因可能相互影響，從而刺激MC3T3－E1細胞的成骨分化．實驗結果提示，與骨中羥基磷灰石晶體尺寸相似的AuNPs可能扮演了一個晶核的角色，從而刺激其周圍細胞的增殖、分化和礦化，形成鈣的沉積．隨后Liu等［16］又研究了AuNPs對骨髓基質細胞（MSCs）增殖、成骨和成脂分化的影響，結果表明，AuNPs可以促進MSCs向成骨方向分化，抑制向成脂方向及成脂橫向分化．結果揭示了AuNPs是如何進行細胞內活動進而影響骨髓基質細胞的功能，對合理設計用于組織工程和其他生物醫學方面的新材料具有重要意義．

2．3碳納米管

碳納米管（carbonnanotubes，CNTs）的結構，形象地講是由1個或多個只含sp2雜化碳原子的石墨薄片卷曲成的納米級圓筒．根據石墨片層數不同，CNTs可分為單壁碳納米管（SWCNTs）和多壁碳納米管（MWCNTs）．CNTs的長度從幾百納米到幾毫米不等，但它們的直徑均在納米量級，SWCNTs和MWCNTs的直徑分別在0．4～3．0nm和2～500nm．MWCNTs也是由幾個石墨片層的圓筒構成，層間距在0．3～0．4nm．CNTs可以在藥物供給系統與細胞之間形成圓筒形的渠道，輸送肽、蛋白質、質粒DNA或寡核苷酸等物質．CNTs還能促進骨組織的修復生長，促進神經再生，減少神經組織瘢痕產生．Kam等［17］將CNTs胺基修飾后，通過生物素連接具有熒光的抗生素蛋白鏈菌素，孵育白血病細胞HL60一定時間后，發現細胞內產生較強的熒光，且隨CNTs濃度和孵育時間的延長，熒光強度不斷增強，證明CNTs能將大分子蛋白載入HL60細胞內．Feazell等［18］研究胺基化的SWCNTs運輸鉑（Ⅳ）復合物的效果，結果發現鉑（Ⅳ）復合物以胺基化SWCNTs為載體進入睪丸癌細胞，并且其細胞毒性比連接前高出100多倍，為提高腫瘤化療藥物的敏感性提供了新思路．Zhang等［19］采用原代培養小鼠成骨細胞（OBs）為模型，研究了SWCNTs（直徑＜2nm）、DWCNTs（直徑＜5nm）和MWCNTs（直徑＜10nm）對OBs增值、分化和礦化功能的影響，結果表明，它們均抑制OBs的增殖、橫向分化和礦化功能，且呈現時間和劑量依賴性，并且明顯抑制了OBs中Runx－2和Col－Ⅰ蛋白的表達水平．Liu等［20］進一步研究了SWCNTs（直徑＜2nm）和MWCNTs（直徑＜10nm）對骨髓基質細胞（MSCs）增殖、成骨分化、成脂分化和礦化的影響，結果表明，SWCNTs和MWCNTs明顯抑制了MSCs的增殖，且呈現出了劑量依賴關系．SWCNTs和MWCNTs抑制MSCs增殖和成骨分化的機制可能是通過調節依賴于Smad的骨形態發生蛋白（BMP）信號通路而起作用．結果提示，CNTs對OBs和MSCs的生長起著重要的調控作用，其生物安全性評價還需進行充分研究以便將來進行合理設計用于生物醫學．由于碳納米管獨特的結構，其外表面既可以非共價吸附各種分子，還可以共價鍵合多種化學基團，內部則可以包埋小分子，從而提高了其表面負載率及實現增溶和靶向等．在生物醫學上，鑒于碳納米管具有的生物膜穿透性和相對低的細胞毒性，在藥物傳遞方面具有較好的應用前景．碳納米管的應用給腫瘤的診斷與治療帶來了新的機遇，隨著對其用作藥物載體的深入研究，低毒高效的修飾性碳納米管有望在將來廣泛應用于臨床［21］．

2．4氧化鐵納米粒子

氧化鐵納米粒子由于具有超順磁性，是一類具有可控尺寸、能夠外部操控并可用于核磁共振成像（MRI）造影的材料．這使得氧化鐵納米粒子廣泛應用于蛋白質提純、醫學影像、藥物傳輸和腫瘤治療等生物醫學領域．Wang等［22］采用一種新方法將色酮偶聯到Fe3O4納米顆粒上，合成的結合物使色酮在培養基中的溶解度急劇增加，從而使HeLa細胞吸收色酮能力增強，結合物能更有效抑制HeLa細胞增殖，這種色酮耦合的Fe3O4納米粒子可以作為多功能輸送系統用于診斷和治療．Wei等［23］研究發現Fe3O4納米顆粒可以特異性檢測H2O2和葡萄糖，并且具有很高的靈敏度．結果顯示，對H2O2的檢測精度可達到3×10－6mol／L，對葡萄糖的檢測精度達到5×10－5～1×10－3mol／L．Xie等［24］發展了一種新方法用于制備超微磁性納米顆粒，其中小配體4－甲基苯膦二酚用作表面活性劑來穩定顆粒的表面，其與氧化鐵表面具有很強的螯合作用，進而與環狀多肽鏈接，可用于靶向診斷腫瘤細胞．劉磊等［25］通過化學共沉淀法制備了鐵磁性納米粒子（FeNPs），并以W／O反相微乳法制備了包埋熒光染料三聯吡啶釕配合物Ru（bpy）2＋3的二氧化硅納米粒子（SiNPs）和二氧化硅磁性納米粒子（Si／FeNPs），并研究了不同濃度的FeNPs，SiNPs和Si／FeNPs對肝癌細胞HepG2的增殖、細胞周期、表面形態和超微結構的影響，結果表明FeNPs對HepG2細胞增殖和周期沒有顯著影響，SiNPs和Si／FeNPs能夠促進細胞生長分裂，具有促增殖作用；SiNPs和Si／FeNPs通過細胞膜的包吞作用隨機進入細胞內，進入細胞后，不影響細胞的形態和超微結構．實驗結果對進一步研究修飾特異性抗體、蛋白或負載抗癌藥物之后的二氧化硅納米粒子在一定交變磁場作用下的抗腫瘤效果具有重要意義．氧化鐵納米粒子是目前國內外大力研究的一種新型靶向給藥系統，應用前景十分廣泛．但是成功應用于活體腫瘤靶向納米探針和納米載藥體目前仍然存在很多障礙：1）表面進行化學修飾后，氧化鐵納米納米粒子的磁化量降低；2）納米氧化鐵上嵌入配基結合位點可能會降低它的靶向特異性，并且所載藥物常常在內涵體或溶酶體中釋放，而不是靶細胞的胞質；3）在到達腫瘤組織之前，結合或封裝的化療藥物在血液中很快釋放．氧化鐵納米粒子和其他可生物降解的、生物相容性好的聚合物微團的結合可能會解決上述問題．可以預期，隨著人們對磁性納米粒子聚合物研究的不斷深入，磁性納米氧化鐵粒子將在腫瘤的診斷及治療中發揮越來越重要的作用．

2．5富勒烯

富勒烯（C60）是一個由12個五元環和20個六元環組成的球形三十二面體，外形酷似足球，直徑為0．71nm．六元環的每個碳原子均以雙鍵與其他碳原子結合，形成類似苯環的結構．富勒烯、金屬內嵌富勒烯及其衍生物由于獨特的結構和物理化學性質，在生物醫學領域有廣泛的應用．如抗氧化活性和細胞保護作用、抗菌活性、抗病毒作用、藥物載體和腫瘤治療等［26］．Hu等［27］發現丙氨酸修飾的水溶性富勒烯衍生物能夠抑制過氧化氫誘導的細胞凋亡，其機制是通過清除細胞內外活性氧而抑制細胞凋亡．Yin等［28］研究發現C60（C（COOH）2）2，C60（OH）22和Gd＠C82（OH）223種富勒烯衍生物可以降低細胞內活性氧水平來保護過氧化氫誘導的細胞損傷，其清除的活性氧自由基包括超氧陰離子、單線態氧和羥基自由基等．Mashino等［29］研究發現甲基吡咯碘修飾的富勒烯衍生物可以通過抑制大腸桿菌的能量代謝對其活性起到抑制作用．Chen等［30］發現Gd＠C82（OH）22能有效抑制腫瘤生長并對機體不產生任何毒性，其對H22肝癌動物模型抗腫瘤效率比環磷酰胺和順鉑都高，其抑瘤效果并不像傳統藥物對腫瘤的直接殺傷作用，而是通過其他機制來完成．實驗結果表明Gd＠C82（OH）22能提高免疫應答能力，促進巨噬細胞和T細胞分泌IL－2，TNF－α和IFN－γ等一系列免疫因子，同時促進血液中T細胞亞型Th1型因子IL－2，IFN－γ和TNF－α的分泌，說明它的抑制腫瘤生長效果有可能是通過激活機體免疫功能實現的［31］．Zhou等［32］采用差速離心和ICP－MS測定方法研究了Gd＠C82（OH）22在荷瘤小鼠組織中的亞細胞分布情況，結果表明此納米顆粒可以進入細胞，其亞細胞分布模式與GdCl3顯著不同，Gd＠C82（OH）22在動物體內是以整個完整碳籠形式存在，且在代謝過程中碳籠不會打開釋放出內部的Gd3＋．隨后研究了Gd＠C82（OH）22和C60（OH）22對荷Lewis肺轉移瘤小鼠氧化應激水平的影響，發現2種富勒烯衍生物可以通過清除自由基抑制脂質過氧化下調氧化應激相關指標，降低由于腫瘤轉移到肺造成的肺損傷［33］．這些結果都為解釋Gd＠C82（OH）22納米顆粒的抗腫瘤生長機制提供了證據，對開展金屬富勒烯在抗腫瘤藥物領域的研究具有很大意義．

3展望

納米材料的生物學性質與自身的納米尺寸效應和納米結構效應這2個方面有關．在納米生物醫學研究中，人們已普遍承認“尺寸－效應”關系的重要作用，尺寸影響其生物效應的根源可以歸因于納米尺度下的巨大比表面積引起的超高反應活性．同等質量、同一物質的比表面積隨尺寸減少而增大．納米尺度物質的表面分子數目與顆粒尺寸呈負相關，其表面分子數目隨尺度減小而急劇增加．因此，不同尺度的QDs，AuNPs和CNTs表現出來的細胞生物效應呈現出顯著不同的結果．除尺寸效應外，納米結構效應也是影響材料生物醫學應用的另一重要因素．納米材料的生物學性質與其本身的結構密切相關，物質結構不可避免地影響其在生物機體的活性、強度、結合位點以及動力學性質等．以碳納米材料為例，SWCNTs，MWCNTs和C60都是由碳原子組成的結構不同的碳的同素異形體，盡管3種納米材料的化學組成相同，但在相同劑量下，其生物學活性卻有很大區別，而這種不同的生物活性可能跟它們的納米結構密切相關．因此，納米生物醫學除了要考慮傳統的“劑量－效應”關系之外，還要考慮新的“納米尺寸－效應”和“納米結構－效應”等［34］．納米生物技術的發展將對傳統醫學產生很大影響，納米技術應用到生物醫學領域，為生物醫學技術研究提供了重大創新機遇和市場前景．納米生物醫學研究為合理設計功能納米器件提供了機會，進一步促進了臨床納米藥物的發展．例如：1）能夠設計更有效的靶向藥物運輸系統從而解決傳統化療藥物的毒性和靶向等問題；2）可以提供在細胞內的計算機控制的分子工具，在細胞和分子水平上更精確地操作藥物分子，從而起到清除循環系統中的障礙、殺死癌細胞或取代亞細胞器等功能；3）提供超微生物傳感器，能夠在內部觀察細胞的功能，在分子水平上對組織進行更快更細的檢測分析，從而對細胞、亞細胞和分子行為進行詳細準確的分析．納米材料所展現的優異性能決定其在生物醫學領域具有良好的應用前景，但納米材料在生物醫學中的應用研究尚處于初期階段．目前缺乏對納米材料生產、使用和轉化等整個周期的了解，對進入人體內的納米材料安全性研究途徑還不夠全面，缺乏標準化的納米材料安全性評價程序．如何建立健全評價納米材料和納米藥物安全性的標準評價體系和檢測方法，以及如何健全納米生產企業的監督管理方法以保證生物和環境安全刻不容緩［35］．