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第1篇：骨質疏松癥診療新進展范文

關鍵詞：加味健脾益腎方；腎結石；草酸鈣；經皮腎鏡碎石取石；輸尿管鏡碎石取石；尿骨橋蛋白

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.07.011

中圖分類號：R277.522.4 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2015）07-0036-04

Effects of Modified Jianpi Yishen Decoction on Urinary Osteopontin of Calcium Oxalate Nephrolithiasis Patients After Operation WANG Yan， LIN Feng， WENG Xue-yun， XU Xu-min， YU Shao-long， CHEN Zhi-feng， WEN Zhi-peng （Shenzhen TCM Hospital， Shenzhen 518033， China）

Abstract：Objective To observe the effects of modified Jianpi Yishen Decoction on urinary osteopontin （OPN） in calcium oxalate nephrolithiasis patients after percutaneous nephrolithotomy （PCNL） or ureteroscope lithotomy （URL）；To clarify the mechanism of modified Jianpi Yishen Decoction on the prevention of calcium oxalate kidney stones. Methods Totally 116 calcium oxalate nephrolithiasis patients were randomly divided into trial group （62 cases） and control group （54 cases）. The trial group took modified Jianpi Yishen Decoction every other day， while the control group took potassium sodium hydrogen citrate granules three times a day. The concentrations of OPN， urinary calcium and urinary oxalic acid of the patients in the two groups were observed before treatment and 2 weeks and 4 weeks of treatment. Results The concentration of urinary OPN of 2 weeks and 4 weeks of the treatment in the trial group was significantly increased compared with before treatment （P0.05）. Conclusion Modified Jianpi Yishen Decoction can effectively restrain the formation of the calcium oxalate stones by increasing the level of urinary OPN， which demonstrates effective prevention in the calcium oxalate nephrolithiasis patients after PCNL or URL.

Key words：modified Jianpi Yishen Decoction；kidney stone；calcium oxalate；PCNL；URL；urinary osteopontin

基金項目：廣東省中醫藥局建設中醫藥強省科研課題（20141238）

通訊作者：林峰，E-mail：

尿路結石是最常見的泌尿外科疾病之一，其發病率和復發率逐年增高。亞洲國家尿石癥的發病率為1%～5%[1]。本病2～7年內復發率為22.6%～51%，10年內為80%[2]。骨橋蛋白（osteopontin，OPN）是尿液中一種非膠原的酸性蛋白及重要的大分子抑制物，是機體預防尿路結石形成的重要因素之一。本研究觀察加味健脾益腎方對草酸鈣腎結石患者術后OPN表達的影響，探討草酸鈣腎結石的預防機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2012年10月-2014年10月入本院治療的140例腎結石患者行經皮腎鏡碎石取石術或輸尿管鏡碎石取石，術后取得的結石，經紅外光譜分析儀分析為以草酸鈣為主要成分的結石，患者術后復查B超及泌尿系腹部平片證實無殘留結石。采用簡單隨機法將140例入選患者分為試驗組和對照組各70例，試驗組有8例脫落，對照組有16例脫落，脫落主要原因為自行退出試驗。試驗組實際病例62例，男47例，女15例，年齡24～57歲，平均39.5歲；對照組實際病例54例，男41例，女13例，年齡23～58歲，平均40.2歲。2組患者性別、年齡比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 西醫診斷標準

參照《中國泌尿外科疾病診斷治療指南手冊》[3]。①患者術前經B超、CT及靜脈尿路造影檢查確診為腎陽性結石不伴有輸尿管梗阻；②行經皮腎鏡碎石取石術或輸尿管鏡碎石取石術后復查無結石殘留；③結石經紅外光譜分析儀分析為草酸鈣結石。

1.3 中醫辨證標準

根據中華人民共和國國家標準《中醫臨床診療術語》關于石淋的證候分型標準[4]，辨證為脾腎虧虛證：腰部酸痛，倦怠乏力，食欲不振，脘腹脹悶，小便欲出不盡或小便失禁，舌質淡、邊有齒痕、苔白，脈沉細無力、尺脈細弱。

1.4 納入標準

符合上述診斷和辨證標準，年齡20～60歲，依從性好，簽署知情同意書。

1.5 排除標準

①碘過敏不能行靜脈腎盂造影的結石病患者；②已知有腎功能損害、糖尿病、高血壓、甲狀腺功能亢進者；③巨大腎鹿角形結石者，有腎腫瘤者；④合并消化道出血，嚴重的心腦血管、肺、肝、腎和造血系統等疾病者；⑤腎結石成分不是草酸鈣者。

1.6 脫落標準

①患者自行退出；②失訪；③治療過程中依從性差。

1.7 治療方法

試驗組與對照組術前2周均未服用其他藥物。試驗組術后第1日開始口服加味健脾益腎方（黃芪30 g，丹參30 g，山藥30 g，白術20 g，肉蓯蓉10 g，豆蔻10 g，生大黃5 g，炙甘草5 g，澤瀉15 g，金錢草40 g，豬苓20 g），水煎2次，取汁混合濃縮至400 mL，隔日1次，每次1劑，溫服，4周為1個療程。

對照組術后第1日開始口服枸櫞酸氫鉀鈉顆粒（Madaus AG德國馬博士大藥廠，批號B1400415），每日3次，每次10 g，4周為1個療程。

1.8 觀察指標

分別于服藥前1 d和服藥2、4周時留取患者尿液，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測尿液中OPN的表達水平。采用美國R&D公司OPN酶聯免疫吸附試劑盒，從室溫平衡20 min后的鋁箔袋中取出所需板條，剩余板條用自封袋密封放回4 ℃。設置標準品孔和樣本孔。標準品孔各加不同濃度標準品50 μL；樣本孔先加待測樣本10 μL，再加樣本稀釋液40 μL （即樣本稀釋5倍）；空白孔不加。除空白孔外，標準品孔和樣本孔中每孔加入辣根過氧化物酶標記的檢測抗體100 μL，用封板膜封住反應孔，37 ℃水浴鍋或恒溫箱溫育60 min。棄去液體，吸水紙上拍干，每孔加滿洗滌液，靜置1 min，甩去洗滌液，吸水紙上拍干，如此重復洗板5次（也可用洗板機洗板）。每孔加入底物A、B各50 μL，37 ℃避光孵育15 min。每孔加入終止液50 μL，15 min 內在450 nm波長處測定各孔的OD值。在Excel工作表中，以標準品濃度為橫坐標，對應OD值為縱坐標，繪制標準品線性回歸曲線，按曲線方程計算各樣本濃度值，即得尿OPN含量。

采用高效液相色譜法測定尿草酸含量，比色法測定尿鈣濃度。

1.9 統計學方法

采用SPSS15.0統計軟件進行分析。計量資料以 ―x±s表示，組間比較采用方差分析，2組間比較符合正態分布、方差齊性的采用t檢驗，不符合的采用秩和檢驗；計數資料比較采用卡方檢驗。P

2 結果

2.1 2組患者術后尿骨橋蛋白含量比較

治療前試驗組與對照組尿OPN含量比較差異無統計學意義，治療2周及4周后試驗組尿OPN含量明顯升高（P

表1 2組草酸鈣腎結石患者術后不同時點尿OPN比較（―x±s，mg/mL）

組別 例數 治療前 治療2周 治療4周

試驗組 62 3.20±0.46 5.45±1.63#* 6.30±1.79*

對照組 54 3.13±0.43 3.23±0.51 3.30±0.61

注：與本組治療前比較，#P

與對照組同一時點比較，*P

2.2 2組患者術后尿鈣及尿草酸比較

治療前2組患者尿草酸及尿鈣濃度無異常，試驗組治療2周及4周后的尿草酸給尿鈣濃度有所下降，但差異無統計學意義（P>0.05）；對照組尿草酸及尿鈣濃度無明顯變化。結果見表2。

表2 2組草酸鈣腎結石患者術后不同時點

尿草酸、尿鈣比較（―x±s，mmol/L）

組別 時間 例數 尿草酸 尿鈣

試驗組 治療前 62 0.56±0.21 1.21±0.32

治療2周 62 0.50±0.17 1.17±0.29

治療4周 62 0.47±0.19 1.13±0.27

對照組 治療前 54 0.55±0.19 1.22±0.28

治療2周 54 0.53±0.18 1.19±0.30

治療4周 54 0.52±0.16 1.23±0.31

3 討論

尿石癥的形成機制尚未完全清楚，有多種學說，腎鈣化斑、過飽和結晶、結石基質、晶體抑制物質、異質促進核學說是結石形成的基本學說。許多資料顯示，尿路結石是多種因素影響所致[5]。目前，仍有約50%的患者無法找到明確的成石原因，因此，泌尿系結石的預防一直是一個難題[6]。

草酸鈣結石是最常見的尿路結石類型，其發病率占所有尿路結石類型的80%左右，其形成過程復雜，其中高尿鈣及尿酸代謝、傳輸與異常是草酸鈣結石形成的重要原因[7]。研究表明，在尿液中存在大量具有促進結石成核效應和抑制成核效應的蛋白質，這些蛋白質間的平衡失調是尿路結石形成的促進因素。OPN是腎草酸鈣結石重要的基質蛋白。它是一種由多種細胞（成骨細胞、腎小管細胞、巨噬細胞等）分泌的強酸性鈣結合磷酸化糖蛋白，其分子量約為44～66 kDa，具有多重生物學作用，包括細胞的信號傳導，影響基因表達，與鈣離子發生多種相互作用，調節礦化組織的形成和塑型，參與細胞遷移擾亂晶體的晶格，抑制腎草酸鈣結晶成核、生長和聚集[8]。OPN在正常腎臟亨利襻及遠端腎單位都有表達，是草酸鈣結晶異相成核、生長和聚集的重要抑制物。正常成年人尿中濃度約為6×10-8 mol/L，在此濃度以下足以抑制尿中草酸鹽的結晶形成，并且尿抑制晶體的能力同腎臟表達OPN的強度有關[9-11]。Tugcu V等[9]分別對127例尿石癥患者和92例健康對照組采用PCR-RFLP測定其OPN的基因型及用ELISA測定血清OPN表達水平，發現OPN基因多態性與尿路結石形成具有相關性，健康對照組血清OPN表達水平為尿石癥患者的2倍，說明結石患者較健康者缺乏OPN對結石形成的抑制作用。常氏等[12]運用Western blot方法檢測腎草酸鹽結石患者尿OPN濃度，以及對尿OPN進行分離純化及抑制活性測定，結果顯示尿OPN等抑制物分泌減少是尿石癥發病的重要因素之一。

尿石癥屬于中醫“石淋”“砂淋”范疇，其形成與脾腎密切相關。脾腎關系密切，脾為后天之本，腎精充足有賴于后天水谷精微的充養，因此脾虛日久，腎精亦虧[13]。腎主水、司二便，膀胱的排泄靠腎陽的氣化，腎虛則氣化失常；脾主運化，脾虛則濕熱內生，濕熱趁腎虛而蘊結下焦，蒸騰日久，則尿液煎熬成石。誠如《諸病源候論》言“諸淋者，由腎虛而膀胱熱也”，《醫林繩墨》曰“濕熱者，因濕熱而生其熱也，脾土之為病也”。表明本病病位在腎，與脾密切相關。在以往的研究中我們發現，加味健脾益腎方具有健脾益腎的功能，能保護腎功能，延緩腎的纖維化[14]。臨床實踐亦證明，本方對脾腎虧虛型尿路結石具有良好的排石、防石效果。加味健脾益腎方由本院名中醫李順民教授根據中醫脾腎相關理論，運用健脾益腎法，結合多年治療尿石癥的臨床經驗總結而成的經驗方。本方由黃芪、山藥、白術、豆蔻、澤瀉、豬苓等組成，主要針對脾腎虧虛型尿石癥。其中黃芪為君，益氣健脾升陽；山藥、白術為臣藥，健脾補腎；配伍肉蓯蓉、豆蔻益腎扶陽；丹參、大黃活血祛瘀；金錢草、澤瀉、豬苓利水滲濕、通淋排石。諸藥合用，攻補兼施，寓補于瀉，共奏健脾益腎、通淋排石之功。臨床實踐表明，加味健脾益腎方能有效促進結石排石，對預防結石復發具有較好療效[15]。本研究2組結石患者的尿鈣及尿草酸水平術前無明顯異常，治療后，試驗組患者的尿鈣及尿草酸水平呈輕度下降趨勢，但差異無統計學意義，這可能與患者尿鈣及尿草酸分泌水平差異較大等原因有關。本研究表明，加味健脾益腎方通過對OPN表達的調控，改變尿液成分，從而有效降低結石的發病率和復發率。因此，通過研究尿OPN的表達水平，能進一步探討尿液中蛋白質等大分子抑制物對尿路結石形成的作用機制，以尋求中醫藥治療和預防尿路結石的生物學效應、作用靶點及其對尿結石的防治作用機制，為中醫藥預防尿路結石形成及防治尿路結石復發方面做出有益的探索。

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