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第1篇：遺傳學(xué)進(jìn)展范文

關(guān)鍵詞：表觀(guān)遺傳學(xué)；偏頭痛；DNA甲基化；

作者簡(jiǎn)介：于生元yusy1963@126.com

世界衛(wèi)生組織(worldhealthorganization，WHO)2012年數(shù)據(jù)表明偏頭痛是第七位的致殘性疾病，其疼痛程度劇烈，反復(fù)發(fā)作，造成患者巨大的痛苦及國(guó)民經(jīng)濟(jì)的損失。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)偏頭痛的年患病率為9.3%[1]。其病因復(fù)雜，具有明顯的家族聚集性，涉及遺傳、環(huán)境等多種因素，是遺傳與環(huán)境因素共同作用的多基因多因素疾病。表觀(guān)遺傳學(xué)作為現(xiàn)代遺傳學(xué)的一個(gè)前沿領(lǐng)域，為人們提供了認(rèn)識(shí)這個(gè)問(wèn)題的新思路。幾十年來(lái)人們一直認(rèn)為基因決定著生命過(guò)程中所需要的各種蛋白質(zhì)，決定著生命體的表型。但經(jīng)典的遺傳學(xué)理論無(wú)法解釋具有完全相同基因組的雙胞胎在性格、健康等方面的差異。表觀(guān)遺傳學(xué)是研究基因的核苷酸序列不發(fā)生改變的情況下，基因表達(dá)了可遺傳的變化的一門(mén)遺傳學(xué)分支學(xué)科。偏頭痛的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，以往的研究熱點(diǎn)多集中在神經(jīng)遞質(zhì)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的角度探討其機(jī)制，現(xiàn)在學(xué)者們?cè)絹?lái)越重視表觀(guān)遺傳學(xué)機(jī)制在偏頭痛研究中的重要作用[2]。已知的表觀(guān)遺傳現(xiàn)象包括DNA甲基化、RNA干擾、組織蛋白修飾等。其主要研究?jī)?nèi)容包括大致兩方面內(nèi)容。一類(lèi)為基因選擇性轉(zhuǎn)錄表達(dá)的調(diào)控，有DNA甲基化、基因印記、組蛋白共價(jià)修飾、染色質(zhì)重塑。另一類(lèi)為基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控，包含基因組中非編碼的RNA、微小RNA、反義RNA、內(nèi)含子及核糖開(kāi)關(guān)等。本文對(duì)偏頭痛的表觀(guān)遺傳學(xué)研究進(jìn)展做一綜述，展示了目前表觀(guān)遺傳學(xué)和偏頭痛存在密切聯(lián)系的證據(jù)，同時(shí)也推測(cè)表觀(guān)遺傳學(xué)發(fā)揮作用可能的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。

1.偏頭痛的遺傳易感性

全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-WideAssociationStudy，GWAS)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)部分偏頭痛相關(guān)基因。并發(fā)現(xiàn)與偏頭痛病理生理有關(guān)的一些單核苷酸多態(tài)性的蛋白的調(diào)節(jié)與表觀(guān)遺傳學(xué)相關(guān)。例如異黏蛋白(metadherin，MTDH)和PR結(jié)構(gòu)域蛋白16(PR-domainProtein，PRDM16)。MTDH的去乙酰化可以促進(jìn)核因子κB(NF-κB)靶基因的表達(dá)(YunJMetal.，2011)；PRDM16則參與了去除果蠅嗅覺(jué)神經(jīng)元分化過(guò)程中Notch靶基因的染色質(zhì)修飾[3]。這些研究提示一些偏頭痛靶基因位點(diǎn)的表觀(guān)遺傳學(xué)修飾可能影響偏頭痛的發(fā)生發(fā)展。盡管付出了巨大的努力，GWAS目前為止僅能解釋偏頭痛發(fā)作的一部分遺傳機(jī)制，可能的原因是DNA不是唯一的遺傳信息攜帶者，表觀(guān)遺傳學(xué)信息也可以通過(guò)細(xì)胞分裂以及跨代進(jìn)行傳遞。如果目前的GWAS能將表觀(guān)遺傳學(xué)標(biāo)記和基因位點(diǎn)聯(lián)系起來(lái)，這將很快被用于發(fā)現(xiàn)偏頭痛遺傳性的影響因素。

2.雌激素與偏頭痛

流行病學(xué)研究證實(shí)女性偏頭痛的發(fā)病率是男性的2~3倍，而且其發(fā)作與月經(jīng)周期、妊娠和服用避孕藥[4]有關(guān)，因此雌激素水平變化是偏頭痛的誘發(fā)因素因素之一。絕經(jīng)后偏頭痛的發(fā)病率明顯減少也可以從側(cè)面證明這一點(diǎn)(FreemanEWetal.，2008)。動(dòng)物研究進(jìn)一步證明雌激素參與偏頭痛發(fā)病的病理生理機(jī)制。例如，攜帶人家族性偏癱型偏頭痛突變基因的雌性小鼠較雄性小鼠更容易發(fā)生偏頭痛，卵巢切除術(shù)后的雌性偏頭痛小鼠皮層擴(kuò)布性抑制(corticalspreadingdepression，CSD)的發(fā)生明顯減少(Eikermann-HaerterKetal，2009)。除此之外，一些小鼠的研究顯示雌激素治療，卵巢手術(shù)和月經(jīng)周期可以改變偏頭痛三叉神經(jīng)血管途徑的激活[5]。雌激素的效應(yīng)可以通過(guò)其受體靶基因的表觀(guān)遺傳學(xué)編程實(shí)現(xiàn)。例如，雌激素受體β通過(guò)保持葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucosetransporter4，GLUT4)啟動(dòng)子的低水平DNA甲基化來(lái)調(diào)節(jié)其表達(dá)，從而使其激活[6]。

3.表觀(guān)遺傳學(xué)和慢性偏頭痛

高發(fā)作頻率的偏頭痛發(fā)展為慢性偏頭痛的風(fēng)險(xiǎn)更大(ScherAIetal，2003)，因此偏頭痛發(fā)作本身可能促進(jìn)慢性偏頭痛的發(fā)展。最近的研究顯示，同步神經(jīng)元活動(dòng)例如CSD時(shí)的發(fā)作，導(dǎo)致參與神經(jīng)元可塑性和保護(hù)性的標(biāo)記發(fā)生改變[7]。這提供了表觀(guān)遺傳學(xué)機(jī)制參與基礎(chǔ)神經(jīng)突觸活動(dòng)調(diào)節(jié)的證據(jù)。因此有理由相信偏頭痛患者中神經(jīng)元活動(dòng)的增加改變了大腦的表觀(guān)遺傳學(xué)基因組，因此促進(jìn)了偏頭痛的發(fā)作頻率，形成了惡性循環(huán)，使偏頭痛發(fā)作的潛在興奮途徑變得更為敏感。

4.降鈣素基因相關(guān)肽(calcitoningenerelatedpeptide，CGRP)的表觀(guān)遺傳學(xué)調(diào)控

降鈣素基因相關(guān)肽是與三叉神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的最主要的神經(jīng)肽之一，由Calca基因編碼，具有很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用。基礎(chǔ)研究還表明CSD模型大鼠血漿CGRP明顯增加[8]。臨床研究還發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者頭痛發(fā)作期及緩解期血漿CGRP水平均升高，且發(fā)作時(shí)血漿CGRP水平與頭痛強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)，CGRP受體拮抗劑可顯著減輕偏頭痛的發(fā)作，均支持CGRP參與偏頭痛發(fā)作的病理生理機(jī)制。CGRP的分泌有很強(qiáng)的組織特異性和細(xì)胞特異性，正常情況下只在神經(jīng)元細(xì)胞中表達(dá)，而不在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。Ki-YoubPark等[9]認(rèn)為這是由于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的Calca基因高度甲基化引起的基因表達(dá)沉默，采用DNA甲基化抑制劑處理神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可以誘導(dǎo)其CALCA基因表達(dá)。而Sieneke[10]等的研究發(fā)現(xiàn)Calca在正常雌性大鼠的血淋巴細(xì)胞、主動(dòng)脈弓、硬腦膜、三叉神經(jīng)節(jié)中均處于低甲基化水平，這種差異可能是由于實(shí)驗(yàn)條件和甲基化檢測(cè)方法的不同所致，仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

5.偏頭痛共病的表觀(guān)遺傳學(xué)研究

偏頭痛可與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病共存，并在發(fā)病機(jī)制上有一定的相關(guān)性。偏頭痛與抑郁存在著密切聯(lián)系，除此之外，偏頭痛可以增加心腦血管疾病，如卒中和心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。抑郁和偏頭痛之間存在著雙向聯(lián)系，它們具有相同的調(diào)節(jié)因素，如雌激素、長(zhǎng)期應(yīng)激，后者已經(jīng)明確是抑郁的危險(xiǎn)因素(HolsboerFetal，2000)。雖然兩種疾病的易感基因仍未找到，家系研究證實(shí)遺傳因素對(duì)偏頭痛共病抑郁癥有重要影響，但具體分子生物學(xué)機(jī)制仍不清楚。表觀(guān)遺傳學(xué)在偏頭痛共病中的角色已經(jīng)被廣泛關(guān)注[11]。主要證實(shí)表觀(guān)遺傳學(xué)機(jī)制影響抑郁發(fā)病的證據(jù)來(lái)源于抑郁障礙動(dòng)物模型的研究：應(yīng)激相關(guān)基因Bdnf的表觀(guān)遺傳學(xué)改變被抗抑郁治療逆轉(zhuǎn)[12]。除此之外，最近的研究報(bào)道了在抑郁癥患者的外周血白細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的差異表達(dá)，這提示異常的表觀(guān)遺傳學(xué)基因調(diào)節(jié)可能與抑郁癥的病理機(jī)制有關(guān)[13]。偏頭痛與癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)的慢性發(fā)作性疾病。兩者的共同點(diǎn)是反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，但發(fā)作間期基本正常。有研究在顳葉癲癇病人的大腦發(fā)現(xiàn)了Reelin啟動(dòng)子DNA甲基化的增加[14]。Reelin是參與大腦可塑性調(diào)節(jié)的基因，它的低表達(dá)與癲癇發(fā)病相關(guān)[15]。因此表觀(guān)遺傳學(xué)機(jī)制可能參與了偏頭痛及其共病的發(fā)病機(jī)制。

6.表觀(guān)遺傳學(xué)治療

第2篇：遺傳學(xué)進(jìn)展范文

關(guān)鍵詞：妊娠期糖尿病 遺傳學(xué) 基因

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus,GDM）是指妊娠前糖代謝正常或有潛在糖耐量減退，妊娠期才出現(xiàn)或發(fā)現(xiàn)糖尿病。由于種族不同GDM的發(fā)生率也有差異。GDM可導(dǎo)致多種嚴(yán)重并發(fā)癥，可引起新生兒畸形、早產(chǎn)、巨大兒、窒息、低血糖等，并且會(huì)增加母嬰患II型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重危害母嬰健康。GDM發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能與遺傳基因缺陷、胰島β細(xì)胞功能異常、胰島素抵抗等有關(guān)。很多報(bào)道認(rèn)為GDM具有遺傳性。研究顯示，有糖尿病家族史的孕婦比一般的孕婦患GDM的幾率要高2.3倍，不論糖尿病史來(lái)源于父系還是母系。對(duì)GDM的遺傳學(xué)進(jìn)行研究能夠更好地闡明其發(fā)病的機(jī)制，為預(yù)防GDM的發(fā)生提供一定的基礎(chǔ)。下面就GDM的一些重要的潛在基因做一闡述：

一、INSULIN（INS）

由于胰島素在糖尿病發(fā)病中的重要作用，INS成為研究糖尿病的重要基因。可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列(VNTR)是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的具有高度多態(tài)性的遺傳標(biāo)記，起始于INS翻譯起始密碼子上游的596bp處。根據(jù)串聯(lián)重復(fù)數(shù)目的不同分為3類(lèi)：I類(lèi)由26~63個(gè)重復(fù)單位組成，II類(lèi)由64-140個(gè)重復(fù)單位組成，III類(lèi)由141-209個(gè)重復(fù)單位組成。目前認(rèn)為VNTR的I類(lèi)等位基因與I型糖尿病易感性相關(guān)，而III類(lèi)等位基因與I型糖尿病保護(hù)性相關(guān)。關(guān)于VNTR與GDM的相關(guān)性研究還很少。在一項(xiàng)斯堪的納維亞GDM患者的研究中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與INS VNTR有相關(guān)性。而另一項(xiàng)在希臘的研究發(fā)現(xiàn)，患GDM的孕婦的VNTR III類(lèi)等位基因頻率比正常孕婦體內(nèi)要高。對(duì)于INS VNTR在GDM的潛在作用還需要其他種群人口的更多數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證。

二、IRS1

胰島素受體底物-1（IRS-1）的表達(dá)和酪氨酸磷酸化對(duì)維護(hù)胰島素敏感組織起關(guān)鍵作用。由于IRS1在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的關(guān)鍵作用，眾多人研究其與II型糖尿病和GDM是否具有相關(guān)性。體外實(shí)驗(yàn)表明Gly972Arg多態(tài)性降低酪氨酸磷酸化程度，抑制胰島素受體激酶的活性，從而產(chǎn)生胰島素抵抗。Falluca等人研究結(jié)果顯示，白人GDM婦女IRS1Arg972等位基因頻率要高于正常糖耐量的婦女。而另外的兩項(xiàng)研究卻得到相反的結(jié)果。Shaat等人在斯堪的納維亞所婦女的研究中，GDM婦女的IRS1Arg972等位基因頻率與正常孕婦相近，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Tok等人的結(jié)果也顯示GDM婦女Gly972Arg的基因頻率與正常婦女相近。雖然這兩項(xiàng)研究沒(méi)有表明Gly972Arg多態(tài)性是否與GDM有相關(guān)性。但有研究表明Gly972Arg多態(tài)性與肥胖、空腹血胰島素及血糖水平有關(guān)。

三、INSR 和 IGF2

胰島素通過(guò)結(jié)合胰島素受體(INSR)并激活相應(yīng)的底物起始對(duì)血糖的調(diào)節(jié)。所以INSR成為研究糖尿病的重要的候選基因。INSR的突變能引起嚴(yán)重的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。Ober等人研究三個(gè)種群背景INSR KPNI多態(tài)性和GDM的相關(guān)性，結(jié)果顯示，白種和黑種人INSR KPNI等位基因頻率顯著高于對(duì)照組，而在西班牙種群中無(wú)顯著性差異。

胰島素樣生長(zhǎng)因子2（IGF2）是一個(gè)單鏈多肽分子，與胰島素原具有同源性，在細(xì)胞增殖分化、程序性細(xì)胞死亡和轉(zhuǎn)化中具有重要的作用，并且能夠影響胰腺β細(xì)胞的生長(zhǎng)，調(diào)節(jié)β細(xì)胞的復(fù)制和凋亡。有研究表明IGF2的變異與GDM有相關(guān)性。Ober等人研究三個(gè)種群背景IGF2 BamHI多態(tài)性是否與GDM有相關(guān)性。結(jié)果顯示，黑種人和西班牙種人中，GDM患者IGF2 BamHI等位基因頻率與對(duì)照組相當(dāng)，而在白種人中，GDM等位基因比對(duì)照組低。

四、KCNJ11和SUR1

β細(xì)胞ATP敏感性鉀通道在胰島β細(xì)胞分泌胰島素過(guò)程中發(fā)揮重要作用。它由兩個(gè)亞單位組成:內(nèi)向整流型鉀通道亞家族J成員11（KCNJ11）和磺酰尿類(lèi)受體1基因（SUR1）。這兩個(gè)基因都位于染色體11p15.1上，分別編碼SUR1受體和Kir6.2蛋白。二者共同調(diào)節(jié)β細(xì)胞的膜電位和胰島素的分泌。

KCNJ11僅包含一個(gè)外顯子，無(wú)內(nèi)含子，Gloyn等報(bào)道KCNJ11基因突變會(huì)引起新生兒糖尿病，并且可能與高胰島素血癥有關(guān)。雖然國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果都顯示，KCNJ11基因的多態(tài)性與II型糖尿病發(fā)病關(guān)系密切，但是否與GDM的發(fā)病有相關(guān)性的研究較少。Shaat等人的研究顯示KCNJ11E23K的突變與GDM的高發(fā)有密切關(guān)系，優(yōu)勢(shì)率為1.17。

SUR1基因是一段長(zhǎng)約100bp的單拷貝序列，含39個(gè)外顯子。SUR1的突變會(huì)引起嬰兒的血胰島素增多。不同種群的研究都顯示，SUR1的變異與II型糖尿病發(fā)病密切相關(guān)。Rissanen等人在芬蘭的研究顯示，31號(hào)外顯子AGG-AGA多態(tài)性G等位基因頻率在GDM中明顯高于正常對(duì)照。但由于該實(shí)驗(yàn)研究的基數(shù)較少，還需要進(jìn)一步的數(shù)據(jù)支持來(lái)證明其相關(guān)性。

五、ADRB3

β3腎上腺素能受體（ADRB3）在人的很多組織中有表達(dá)，如脂肪組織、骨骼肌及胰腺的β細(xì)胞，在兒茶酚胺刺激介導(dǎo)的產(chǎn)熱和脂解中起著關(guān)鍵的作用。ADRB3基因與兒茶酚胺結(jié)合后，與之偶聯(lián)的G蛋白上的腺苷酸環(huán)化酶被激活，鈣離子通道開(kāi)放，啟動(dòng)蛋白激酶磷酸化過(guò)程，激活急速敏感性脂肪酶，使甘油三酯分解，產(chǎn)熱增加，所以該基因可能是II型糖尿病的候選基因之一。ADRB3的64位色氨酸被精氨酸取代（Trp64Arg）可能與腹型肥胖，胰島素抵抗及II型糖尿病早期發(fā)生有相關(guān)性，但結(jié)論不一。而對(duì)于GDM與ADRB3是否具有相關(guān)性存在爭(zhēng)議。Festa等人第一個(gè)報(bào)道了ADRB3Trp64Arg多態(tài)性與GDM的相關(guān)性研究。該研究顯示GDM婦女Trp64Arg雜合子頻率要高于正常糖耐量的婦女。而在希臘、臺(tái)灣、斯堪的納維亞的同樣實(shí)驗(yàn)中，卻得到相反的結(jié)果。不同結(jié)果的產(chǎn)生可能是由于不同種群對(duì)GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同。

六、MODY

青少年起病的成人型糖尿病（MODY）是II型糖尿病中的一種單基因疾病，約占II型糖尿病的2-5%，是一種常染色體顯性遺傳病。目前研究已定位6個(gè)MODY的突變基因，分別是：GCK(MODY2),HNF4A(MODY1),HNF1A(MODY3),IPF1(MODY4),HNF1B(MODY5)和NEU-ROD1(MODY6)，這些基因都在β細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，突變后可引起β細(xì)胞功能障礙和糖尿病。也有報(bào)道認(rèn)為，這些基因的突變和GDM有相關(guān)性，患有MODY的婦女經(jīng)常會(huì)存在GDM狀態(tài)。Shaat 研究表明，GCK基因的雜合突變與GDM有關(guān)，有50%攜帶雜合突變基因型的婦女可表現(xiàn)為GDM,HNF1A多態(tài)性與GDM有相關(guān)性.在另一項(xiàng)研究中，HNF1A Ala98Val多態(tài)性與GDM不存在相關(guān)性。MODY由于會(huì)削弱β細(xì)胞的功能，所以可能將成為GDM的候選基因。

七、CAPN10

CAPN10基因最初由日本學(xué)者h(yuǎn)orikawa等發(fā)現(xiàn)，CAPN10廣泛分布于多種組織中，參與細(xì)胞凋亡、增殖、分化等過(guò)程，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，脂肪細(xì)胞分化以及胰島素誘導(dǎo)的胰島素受體-1下調(diào)，該基因編碼calpain-10蛋白。他指出該基因的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)與II型糖尿病發(fā)病有關(guān)。其中尤以CAPN-10的單核苷酸多態(tài)性43（SNP43）與II型糖尿病呈顯著相關(guān)。而在GDM與CAPN-10的單核苷酸多態(tài)性相關(guān)性的流行病學(xué)研究中，SNP63而不是SNP43與GDM有相關(guān)性，另外，孕婦若存在121/122聯(lián)合的單體型基因也都將患GDM。這些結(jié)論意味著II型糖尿病與GDM可能存在不同的風(fēng)險(xiǎn)等位基因。

綜上所述，現(xiàn)今發(fā)現(xiàn)的與GDM發(fā)病相關(guān)聯(lián)的基因越來(lái)越多，他們或者影響了胰島素發(fā)揮作用的正常途徑，或者影響了β細(xì)胞的正常代謝和信號(hào)通路，或者通過(guò)基因多態(tài)性使GDM具有一定的易感性等，引起了機(jī)體代謝的紊亂，誘發(fā)了GDM的產(chǎn)生。雖然很多研究表明了這些基因和GDM有相關(guān)性，但由于樣本基數(shù)還太少，有必要在不同種群更大的范圍內(nèi)做相關(guān)性分析，從而更好地深入料及GDM發(fā)病的遺傳學(xué)原因。

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第3篇：遺傳學(xué)進(jìn)展范文

關(guān)鍵詞 行為遺傳學(xué) 本土心理學(xué)

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.02.076

當(dāng)今分子遺傳學(xué)和心理學(xué)研究疆域的飛速拓展給行為遺傳學(xué)帶來(lái)前所未有的發(fā)展機(jī)遇。人類(lèi)基因組計(jì)劃以及物種基因組測(cè)序最新研究的進(jìn)展也已經(jīng)提示，遺傳和基因組學(xué)方法必將從根本上挑戰(zhàn)傳統(tǒng)的神經(jīng)生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、行為學(xué)、尤其是心理學(xué)研究的方向。

行為遺傳學(xué)研究進(jìn)展

行為遺傳學(xué)是一門(mén)探討行為的起源、基因?qū)θ祟?lèi)行為發(fā)展的影響，以及在行為形成過(guò)程中，遺傳和環(huán)境之間的交互作用的學(xué)科。該學(xué)科的研究對(duì)人類(lèi)心理發(fā)展的機(jī)制、教育、優(yōu)生優(yōu)育都有十分重要的意義。行為遺傳學(xué)研究的爭(zhēng)議止于20世紀(jì)70年代，從20世紀(jì)80年代開(kāi)始，尤其是90年代，行為科學(xué)家們?cè)絹?lái)越接受基因的影響的觀(guān)點(diǎn)。1992年的美國(guó)心理學(xué)年會(huì)上， 遺傳被確立為最能代表心理學(xué)未來(lái)發(fā)展的主題之一(Plomin & McClearn,1993)。

行為遺傳學(xué)的研究進(jìn)展主要體現(xiàn)在定量遺傳學(xué)(quantitative genetics)的具體研究成果上，尤其體現(xiàn)在分子遺傳學(xué)(molecular genetics)領(lǐng)域的新成果上。

定量遺傳學(xué)對(duì)于人類(lèi)的研究成果主要集中于譜系研究、雙生子研究和領(lǐng)養(yǎng)研究上。在Bouchard和McGue(2003)的文章中引用了歷年來(lái)在雙生子研究中對(duì)遺傳和環(huán)境作用的估計(jì)結(jié)果，這些結(jié)果分為人格、精神能力(mental ability)、職業(yè)興趣、心理疾病和社會(huì)態(tài)度五個(gè)方面。其中，在人格的影響中，基因影響的范圍是40%～50%，且對(duì)不同的人格特質(zhì)遺傳力大致相同。對(duì)于精神能力，即IQ而言，遺傳的影響隨年齡增長(zhǎng)在上升(5歲時(shí)，遺傳力是0122；10歲時(shí)是0154；16歲時(shí)是0162；18歲時(shí)是0182；50歲時(shí)是0185)，共享環(huán)境的作用隨年齡增長(zhǎng)從5歲時(shí)的0154到年老降至近乎0。職業(yè)興趣的遺傳力平均為0136，共享環(huán)境對(duì)每一因素的影響是大致相當(dāng)?shù)模s是10%。在心理疾病方面，各種疾病的影響力是不同的，其中精神分裂癥的遺傳力大約是0180，沒(méi)有非共享環(huán)境的影響；抑郁癥的遺傳力約是0140，沒(méi)有共享環(huán)境的作用；恐懼癥約是0137，也沒(méi)有共享環(huán)境的作用；酒精中毒是0150～0160，有共享環(huán)境的影響；行為的遺傳力成人大于兒童，遺傳力0141～0146，共享環(huán)境的影響從兒童到成人是下降了。社會(huì)態(tài)度方面，既有遺傳的影響，又有共享環(huán)境方面的作用，且在不同層面上的影響作用不同，如20歲以上的成人保守性的遺傳力是0145～0165，女性有共享環(huán)境效應(yīng)；成人虔敬性的遺傳力為0130～0145，共享環(huán)境的影響是0120～0140。此外，在其他研究領(lǐng)域，也有相應(yīng)的結(jié)果出現(xiàn)，如自尊領(lǐng)域，也發(fā)現(xiàn)遺傳力對(duì)自尊水平和穩(wěn)定性均有重要作用，其余的則用非共享環(huán)境來(lái)解釋(Neiss，Michell等，2006)；Ryan W1 Herndon等人(2005)對(duì)17歲青少年對(duì)家庭環(huán)境的認(rèn)知進(jìn)行了有關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)青少年對(duì)《家庭環(huán)境量表》(FES)的測(cè)量結(jié)果具有相當(dāng)?shù)倪z傳力。

隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展，科學(xué)家試圖尋找哪些基因與特定行為特征相聯(lián)系。分子遺傳學(xué)方面的突破為行為遺傳學(xué)的發(fā)展提供了新的契機(jī)。鑒別DNA的各種技術(shù)和成果為在分子水平上研究認(rèn)識(shí)和分析復(fù)雜特征的遺傳因素提供了事實(shí)依據(jù)。目前，在行為遺傳學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了諸如老年癡呆、閱讀障礙、活動(dòng)過(guò)度、酒精中毒、同性戀等的相關(guān)基因。在尋找特定基因的過(guò)程中，人們逐漸發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)行為性狀是受到多種基因的影響的，個(gè)體之間的差異并不在于基因數(shù)量和位置的多大差別，而在于比人們先前考慮的更小效應(yīng)的數(shù)量性狀位點(diǎn)(quantitive trait loci，簡(jiǎn)稱(chēng)QTLs)。QTLs是多基因系統(tǒng)里的基因，每一個(gè)QTLs為我們打開(kāi)了聯(lián)系基因和行為的一個(gè)小窗。例如，Smith等人(1983)在第15號(hào)染色體上發(fā)現(xiàn)一片區(qū)域與常染色體顯性遺傳的閱讀障礙有關(guān)；2003年，Taipale等發(fā)現(xiàn)位于15q21染色體的DYX1基因座附近的DYX1C1是發(fā)展性閱讀障礙的候選基因。Gayán等(2005)運(yùn)用雙變量連鎖分析的方法考察合并閱讀障礙和活動(dòng)過(guò)度，發(fā)現(xiàn)14q32染色體區(qū)域與閱讀與活動(dòng)過(guò)度有關(guān)。在研究中，科學(xué)家們也提出質(zhì)疑，縱使QTLs的效應(yīng)十分微弱，但也不能排除有的QTLs對(duì)某些特定個(gè)體的作用很大，只是在人群的平均下效應(yīng)被沖淡了；QTLs的微弱效應(yīng)也有可能是基因與基因相互作用(即遺傳抑制)或基因與環(huán)境相互作用(GxE)的結(jié)果，這也使QTLs的效應(yīng)特別難辨別。在尋找QTLs的過(guò)程中的問(wèn)題就在于QTLs效應(yīng)大小的分布以及QTLs主效應(yīng)被遺傳、GxE和測(cè)量問(wèn)題所沖淡的程度。所以，分子遺傳學(xué)的研究也有它的問(wèn)題，有待于進(jìn)一步的發(fā)展。

當(dāng)前，在行為遺傳學(xué)領(lǐng)域進(jìn)一步要考慮的問(wèn)題可以歸納為如下幾個(gè)方面：第一，基因如何影響心理特質(zhì)間的關(guān)系；第二，基因如何在遺傳和教養(yǎng)之間相互作用；第三，某行為的特定基因是什么；第四，基因型如何轉(zhuǎn)化為表現(xiàn)型。

行為遺傳學(xué)對(duì)心理發(fā)展的解釋

行為遺傳學(xué)在研究人類(lèi)心理與行為的發(fā)展中，對(duì)遺傳和環(huán)境的影響提出了兩個(gè)前提：第一，一種心理或行為，如果在不同的時(shí)間及情境下相一致，那它就可以歸于遺傳；第二，一種心理或行為，如果可以通過(guò)持續(xù)強(qiáng)化而使之鞏固下來(lái)并保持穩(wěn)定，就認(rèn)為它由環(huán)境決定。

著名的行為遺傳學(xué)家普洛明(Plomin)將個(gè)體心理特質(zhì)的差異歸為遺傳、共享環(huán)境與非共享環(huán)境三個(gè)方面。遺傳指的是個(gè)體的心理特質(zhì)中來(lái)源于基因控制的部分；共享環(huán)境指生活在同一家庭中的兄弟姐妹所分享的使他們?cè)谛袨樯暇哂邢嗨菩缘沫h(huán)境，如家庭的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、父母職業(yè)、受教育水平、鄰里等；非共享環(huán)境指的是使同一家庭環(huán)境中長(zhǎng)大的兄弟姐妹在心理行為上產(chǎn)生差異的環(huán)境，它是個(gè)體在家庭內(nèi)外所獲得的獨(dú)特經(jīng)驗(yàn)，如不同的出生順序、父母的不同教養(yǎng)態(tài)度、所處的同伴群體等。更進(jìn)一步，個(gè)體的心理特點(diǎn)是在遺傳的生理基礎(chǔ)上，通過(guò)遺傳與環(huán)境的相互作用形成的。斯卡爾等(Scarr & McCartney)提出，個(gè)體的遺傳類(lèi)型將影響他對(duì)環(huán)境的選擇和經(jīng)驗(yàn)，即雖然個(gè)體成長(zhǎng)中的環(huán)境因素很重要，但哪些環(huán)境因素起作用、如何起作用將取決于個(gè)體的遺傳特征。他們將遺傳和環(huán)境的相互作用方式分為三類(lèi)：一是被動(dòng)型(passive)，即當(dāng)父母和孩子具有相同的遺傳傾向時(shí)，父母所提供的環(huán)境會(huì)強(qiáng)化該傾向，如父母的攻擊性強(qiáng)，他們所營(yíng)造的緊張的家庭氣氛會(huì)強(qiáng)化子女的攻擊傾向；二是喚起型(evocative)，即個(gè)體在遺傳的作用下做出某些反應(yīng)，這些反應(yīng)又反過(guò)來(lái)強(qiáng)化了該遺傳特征，如某個(gè)體易激惹，以至其所處的環(huán)境充滿(mǎn)了緊張氣氛，這又強(qiáng)化了他的易激惹行為；三是主動(dòng)型(active)，即個(gè)體能選擇適合其遺傳特點(diǎn)的環(huán)境，如某個(gè)體外向、活潑，他會(huì)選擇同樣外向、活潑開(kāi)朗的同伴群體。

總的來(lái)說(shuō)，在遺傳和環(huán)境相互作用共同決定心理發(fā)展的過(guò)程中，遺傳是發(fā)展的基石，環(huán)境的決定作用是在這一基石所確定的潛在范圍內(nèi)有選擇地進(jìn)行著。

以行為遺傳學(xué)的研究視角對(duì)本土心理學(xué)發(fā)展的啟示

行為遺傳學(xué)的研究正如火如荼地進(jìn)行著,人們也在這些研究成果面前不斷地加深對(duì)自身心理發(fā)展的認(rèn)識(shí)。這也給我們帶來(lái)了很多新問(wèn)題，即隨著分子遺傳學(xué)的研究一步步揭示出與人類(lèi)心理特質(zhì)有關(guān)的基因組,人們對(duì)基因在人類(lèi)心理發(fā)展中的作用的認(rèn)識(shí)在一步步深入,那么他與本土心理學(xué)的研究存在一個(gè)什么樣的關(guān)系?是減弱了本土心理學(xué)的研究的力量,還是強(qiáng)化了本土心理學(xué)的發(fā)展?本土心理學(xué)中強(qiáng)調(diào)的本土文化、環(huán)境、教育的干預(yù)在基因面前是否就無(wú)能為力了?這就是在行為遺傳學(xué)研究成果面前，本土心理學(xué)需要重新思考的問(wèn)題。

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第4篇：遺傳學(xué)進(jìn)展范文

關(guān)鍵詞 紫花苜蓿；耐逆；性狀遺傳；分子生物學(xué)

中圖分類(lèi)號(hào) S551+.7 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1007-5739（2012）20-0304-02

苜蓿（Medicago sativa）是世界上重要的豆科牧草，現(xiàn)已成為僅次于小麥、玉米、大豆之后的第四大作物，其粗蛋白含量達(dá)18%以上，干草產(chǎn)量可達(dá)18 t/hm2，種植一次可利用4～5年。正是因?yàn)檐俎I(yíng)養(yǎng)高、產(chǎn)量高、利用年限長(zhǎng)的特點(diǎn)，因此被譽(yù)為“牧草之王”。近年來(lái)，我國(guó)苜蓿種植面積和種植區(qū)域不斷擴(kuò)大，西北、華北、東北各省有大量栽培，南方各地也開(kāi)始栽種。對(duì)苜蓿的遺傳改良一直是苜蓿遺傳與育種工作者的目標(biāo)。但由于栽培苜蓿的四倍體特性，且具有蟲(chóng)媒傳粉、自交衰退的特點(diǎn)，使得苜蓿的遺傳改良較其他作物進(jìn)展緩慢。受氣候和土壤的影響，紫花苜蓿在我國(guó)南方推廣受到制約，對(duì)南方草食畜禽的發(fā)展產(chǎn)生了極大阻礙。隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展進(jìn)步，各種誘變技術(shù)和生物技術(shù)在遺傳和育種方面的運(yùn)用逐漸發(fā)展和提高。因此，為了推動(dòng)苜蓿產(chǎn)業(yè)化發(fā)展，利用這些技術(shù)手段研究紫花苜蓿的耐逆性狀，從而豐富我國(guó)苜蓿種質(zhì)資源，并為其耐逆育種提供一定的參考。

1 耐逆遺傳基礎(chǔ)研究

1.1 耐逆遺傳

國(guó)內(nèi)有關(guān)紫花苜蓿耐逆性狀遺傳的研究不多見(jiàn)，因?yàn)樽匣ㄜ俎＿z傳基礎(chǔ)復(fù)雜，其是異花授粉植物，為同源四倍體，國(guó)外報(bào)道也不全面。很多植物能夠在一定干旱脅迫閾值內(nèi)表達(dá)相關(guān)抗旱基因，體現(xiàn)抗旱性[1]。湛虎[2]利用Reverse Northern技術(shù)和DDRT-PCR技術(shù)，篩選了干旱脅迫表現(xiàn)的基因片段，研究表明該片段可能為干旱誘導(dǎo)表達(dá)的新基因。目前的研究表明，基因組成決定了紫花苜蓿的抗寒性，其受到多重環(huán)境因素影響，如土壤、光照、溫度等，還與秋眠性密切相關(guān)。Cunningham et al[3]以非秋眠性、不抗寒品種CUF101為親本，在選擇高秋眠性植株的同時(shí)，也提高了入選植株的抗寒性。Cunningham et al[4]研究表明，根系和根莖中Gas基因的表達(dá)和隨后的脯氨酸聚積與苜蓿越冬存活率緊密相關(guān)。楊青川等[5]對(duì)紫花苜蓿耐鹽性的基因效應(yīng)和遺傳力進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)個(gè)體間耐鹽性差異大于品種間差異，主要表現(xiàn)為加性效應(yīng)。Al-Khatib et al[6]揭示了不同紫花苜蓿品種群體具有不同的耐鹽基礎(chǔ)，用NCⅡ雜交法研究了經(jīng)耐鹽選擇后的遺傳方差和非遺傳方差。Johnson et al[7]認(rèn)為，紫花苜蓿各生育階段的耐鹽機(jī)制可能不同。Campbell et al[8]研究表明通過(guò)表型輪回選擇可提高紫花苜蓿對(duì)鋁耐受性。

1.2 耐逆性狀的分子標(biāo)記

在抗寒和抗旱性方面，國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者對(duì)紫花苜蓿進(jìn)行了分子標(biāo)記方面的研究，如分子標(biāo)記圖譜構(gòu)建[9]、RAPD技術(shù)引物篩選[10]、品種耐寒性檢測(cè)[11]等。在耐鋁毒方面，Sledge et al[12]采用RFLP技術(shù)對(duì)二倍體紫花苜蓿耐鋁性進(jìn)行QTL位點(diǎn)識(shí)別的研究，發(fā)現(xiàn)了2個(gè)與耐鋁毒相關(guān)的基因，并定位在苜蓿RFLP圖譜。在耐鹽性方面，楊青川等[13]研究獲得1個(gè)與苜蓿耐鹽基因相連鎖的RAPD標(biāo)記，并推斷該標(biāo)記與苜蓿耐鹽主效QTL緊密連鎖。劉志鵬等[14]用SSR標(biāo)記對(duì)耐鹽和敏鹽苜蓿種質(zhì)群體內(nèi)和群體間的遺傳變異進(jìn)行了研究分析。

在抗病性方面，王 瑜等[15]采用ISSR分子標(biāo)記技術(shù)結(jié)合集群分離分析法對(duì)褐斑病抗性基因進(jìn)行分子標(biāo)記研究，初步確定了幾個(gè)與褐斑病抗性基因連鎖的分子標(biāo)記，為建立苜蓿褐斑病的分子標(biāo)記輔助選擇（MAS）育種技術(shù)體系、抗病基因的定位克隆以及深入研究奠定了基礎(chǔ)，為紫花苜蓿抗褐斑病的鑒定和分子標(biāo)記輔助抗病育種提供了重要依據(jù)。

劉曙娜等[17]以篩選出的高抗寒黃花苜蓿與高產(chǎn)紫花苜蓿雜交產(chǎn)生F1代個(gè)體，并且由F1代個(gè)體自交構(gòu)建F2群體。利用隨機(jī)擴(kuò)增DNA多態(tài)性分子遺傳標(biāo)記（RAPD）對(duì)F2群體進(jìn)行分析。應(yīng)用MAPMAKER/EXP（3.0）與JionMap4.0并結(jié)合MapDrawV2.1軟件構(gòu)建四倍體苜蓿遺傳連鎖圖譜。從192個(gè)隨機(jī)引物中篩選出72個(gè)引物，對(duì)94個(gè)F2個(gè)體及F1雙親DNA樣本進(jìn)行RAPD擴(kuò)增，獲得51個(gè)RAPD標(biāo)記，構(gòu)建了四倍體苜蓿分子遺傳連鎖框架圖，其中包含8個(gè)連鎖群，標(biāo)記覆蓋的基因組總長(zhǎng)度約為1261.5 cm，標(biāo)記間平均距離為24.73 cm。該圖譜為構(gòu)建飽和的苜蓿遺傳連鎖圖譜提供了框架結(jié)構(gòu)，并為開(kāi)展苜蓿分子育種研究奠定基礎(chǔ)。

1.3 耐逆基因克隆

紫花苜蓿耐鹽堿/抗旱、抗寒能力強(qiáng)，目前已從紫花苜蓿中分離、克隆了多個(gè)與耐逆境相關(guān)的基因。在耐鹽堿性方面，Ginzberg et al[18]從鹽脅迫紫花苜蓿的根cDNA文庫(kù)中成功克隆2個(gè)編碼Pro的關(guān)鍵合成酶基因cDNA克隆。龍瑞才等[19]根據(jù)已知的與鹽脅迫相關(guān)的EST序列，采用SMART RACE方法克隆了紫花苜蓿果糖—1，6一二磷酸醛縮酶（ALD）全長(zhǎng)cDNA，命名為MsALD。結(jié)果表明，cDNA全長(zhǎng)1 487 bp，包含一個(gè)1 194 bp的最大開(kāi)放閱讀框，編碼398個(gè)氨基酸。經(jīng)同源比對(duì)和進(jìn)化樹(shù)分析，MsALD基因編碼的氨基酸與馬鈴薯、煙草、紅三葉草等的果糖—l，6—二磷酸醛縮酶（ALD）氨基酸序列一致性達(dá)90%以上，確定其屬第1類(lèi)果糖—1，6—二磷酸醛縮酶。半定量RT-PCR分析表明，MsALD基因可能與紫花苜蓿抗鹽性相關(guān)。在抗旱性方面，Bartels[20]發(fā)現(xiàn)，干旱脅迫誘導(dǎo)的乙醛糖還原酶在苜蓿中已被克隆，此種酶可減輕乙醛活化，為苜蓿抗旱育種提供了思路。在抗寒性方面，Mohapatra et al[21-22]分別從紫花苜蓿Apica品種中分離出1個(gè)受干旱、寒冷、ABA脅迫誘導(dǎo)的cDNA和 3個(gè)冷馴化特異性cDNA。Castonguay et al[23]從冷馴化的苜蓿根頸中分離了1個(gè)冷調(diào)節(jié)基因msaCIC。Laberge et al[24]分離了編碼富甘氨酸的MsaciA。

2 誘變耐逆性

在逆境條件下，各物質(zhì)的相互關(guān)系是相當(dāng)復(fù)雜的。近年來(lái)植物耐逆性大多局限于逆境下生理機(jī)制的變化，缺乏各生理機(jī)制之間相關(guān)性的研究，目前引起這些作用的分子機(jī)制尚未完全研究清楚。因此，就簡(jiǎn)單的說(shuō)某種物質(zhì)在逆境條件下的升降，只能作為受到脅迫的參考依據(jù)。

2.1 物理誘變

李 波等[24]采用紫外線(xiàn)對(duì)苜蓿的愈傷組織進(jìn)行誘變處理，并用PEG模擬干旱脅迫，然后對(duì)抗旱性生理指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果表明，脯氨酸含量、可溶性蛋白、過(guò)氧化物酶（POD）等生理指標(biāo)均高于對(duì)照，趨于一致。王 瑛等[25]利用經(jīng)衛(wèi)星搭載的苜蓿種子誘導(dǎo)愈傷組織，并篩選抗羥脯氨酸變異體，獲得變異細(xì)胞系，其游離脯氨酸含量高于對(duì)照2倍以上，同時(shí)對(duì)PEG和NaCl還具有交叉抗性。

在抗鹽性方面，李 紅等[26]對(duì)苜蓿莖段進(jìn)行愈傷組織誘導(dǎo)，并進(jìn)行NaN3和紫外線(xiàn)誘變處理。脯氨酸篩選后，作Na2CO3 和NaHCO3堿性脅迫，鑒定各項(xiàng)抗堿性生理指標(biāo)，如脯氨酸含量、可溶性糖、POD等。研究結(jié)果表明，在提高苜蓿的抗堿性作用方面，2種方法均可提高苜蓿抗堿性，其中紫外線(xiàn)誘變效果優(yōu)于NaN3化學(xué)誘變。

2.2 化學(xué)誘變

在抗旱性方面，張志勝等[27]通過(guò)3種途徑利用PEG分別獲得抗20%PEG帶芽愈傷組織、抗20%PEG愈傷組織、抗旱性穩(wěn)定的愈傷組織。在抗寒性方面，李 波等[28]利用疊氮化鈉誘變3個(gè)紫花苜蓿品種幼莖誘導(dǎo)產(chǎn)生的愈傷組織，經(jīng)-7℃低溫篩選，發(fā)現(xiàn)經(jīng)誘變的愈傷組織抗寒性顯著提高，之后李 波等[29]用硫酸二乙酯（DES）誘變紫花苜蓿愈傷組織，也發(fā)現(xiàn)經(jīng)DES處理后的愈傷組織抗寒力增強(qiáng)。繼 紅等[30]以EMS為誘變劑，對(duì)紫花苜蓿葉片誘導(dǎo)愈傷組織作低溫篩選，獲得了耐寒突變體。

誘變育種是植物耐逆育種的重要手段，誘變育種在組織培養(yǎng)中也得到了廣泛的應(yīng)用，應(yīng)注重誘變技術(shù)與生物技術(shù)、航天育種技術(shù)相結(jié)合，加強(qiáng)多學(xué)科的滲透，以獲得更多新成果。在分子水平上，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了將一些與逆境相關(guān)的基因?qū)氲街仓牦w內(nèi)，從而提升植株的耐逆性能。植物的耐逆性受多基因控制，存在多種調(diào)控途徑并可能發(fā)生交叉，運(yùn)用傳統(tǒng)育種技術(shù)與現(xiàn)代分子育種技術(shù)相結(jié)合是現(xiàn)階段植物抗逆育種的一個(gè)新方向。

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第5篇：遺傳學(xué)進(jìn)展范文

>> 成癮相關(guān)記憶的表觀(guān)遺傳學(xué)機(jī)制 愈肝顆粒對(duì)大鼠肝癌的抵制作用及其表觀(guān)遺傳學(xué)機(jī)制 自身免疫疾病的表觀(guān)遺傳學(xué) 表觀(guān)遺傳學(xué)的研究進(jìn)展 表觀(guān)遺傳學(xué)與人類(lèi)健康 表觀(guān)遺傳學(xué)研究進(jìn)展 表觀(guān)遺傳學(xué)與食管癌相關(guān)性研究進(jìn)展 表觀(guān)遺傳學(xué)調(diào)控的研究現(xiàn)狀及其存在的問(wèn)題 表觀(guān)遺傳學(xué)在抗腫瘤領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀及前景 研究生《表觀(guān)遺傳學(xué)》課程的教學(xué)改革與探索 表觀(guān)遺傳學(xué)在中醫(yī)藥研究中的應(yīng)用 表觀(guān)遺傳學(xué)標(biāo)記在急性白血病微小殘留病檢測(cè)中的臨床意義 急性髓細(xì)胞白血病表觀(guān)遺傳學(xué)的靶向性和個(gè)體化治療策略 淺析表觀(guān)遺傳學(xué)在高中生物課程中的教育價(jià)值及其實(shí)現(xiàn) 神奇的遺傳學(xué) 遺傳學(xué)的未來(lái) 表觀(guān)遺傳學(xué)有助解釋妊娠高血壓 關(guān)于遺傳學(xué)教學(xué)的思考 遺傳學(xué)中的數(shù)學(xué)思想 遺傳學(xué)的概率計(jì)算 常見(jiàn)問(wèn)題解答 當(dāng)前所在位置：l）。有很多基于亞硫酸氫鹽（bisulfite）處理DNA的檢測(cè)啟動(dòng)子甲基化的方法，其原理是亞硫酸氫鹽修飾將去甲基化的胞嘧啶轉(zhuǎn)化為尿嘧啶，但留下甲基化的胞嘧啶不變。在隨后通過(guò)聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）擴(kuò)增CpG區(qū)域時(shí)，尿嘧啶被轉(zhuǎn)化到胸腺嘧啶，而從甲基化的胞嘧啶則在此過(guò)程之中保持不變。甲基化和去甲基化的胞嘧啶之間的區(qū)別可能是胞嘧啶和胸腺嘧啶之間的區(qū)別，最初甲基化的程度可以由Pyrosequencing TM技術(shù)計(jì)算。最近亞硫酸氫鹽測(cè)序、（定量）甲基化特異性PCR（MSP， methylation-specific PCR）、甲基化敏感單克隆核苷酸引物延伸（Ms-SNuPE，methylation-sensitive single nucleotide primer extension）等技術(shù)也普遍用于基因的甲基化測(cè)定。另有一些技術(shù)可以用于研究全基因組染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變。例如利用特異性識(shí)別甲基化胞嘧啶的抗體進(jìn)行免疫沉淀實(shí)驗(yàn)，后進(jìn)行質(zhì)譜測(cè)定；另一方面也利用DNA結(jié)合蛋白抗體或組蛋白的特異性修飾抗體，進(jìn)行染色質(zhì)免疫沉淀（ChIP，chromatin immunoprecipitation）測(cè)定，后進(jìn)行DNA測(cè)序。更新的技術(shù)可以結(jié)合芯片，進(jìn)行高通量的實(shí)驗(yàn)設(shè)定。

迄今為止，有關(guān)于神經(jīng)性疼痛模型的表觀(guān)遺傳學(xué)研究數(shù)量并不是很多。從以往的研究報(bào)道來(lái)看，DNA甲基化、組蛋白乙酰化和非編碼RNA的調(diào)控模式在神經(jīng)性疼痛的發(fā)生、發(fā)展及其維持的各個(gè)環(huán)節(jié)都有發(fā)生非常明顯的改變并發(fā)揮著極其重要的作用。在未來(lái)的研究中，我們將進(jìn)一步的探索表觀(guān)遺傳學(xué)參與神經(jīng)性疼痛的調(diào)控的分子機(jī)制，研究相關(guān)的修飾程序是如何帶來(lái)了持久而長(zhǎng)期的痛覺(jué)異常和痛覺(jué)過(guò)敏的，并為以后進(jìn)一步的深入研究神經(jīng)慢性病理性疼痛是如何發(fā)生、發(fā)展與維持打下基礎(chǔ)，并為其后續(xù)的控制、治療提供新的作用靶點(diǎn)。

*通訊作者：陳恒玲

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第6篇：遺傳學(xué)進(jìn)展范文

孫英麗，中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所“百人計(jì)劃”研究員、博士生導(dǎo)師，研究方向包括癌癥表觀(guān)基因組和癌癥基因組的研究、腫瘤細(xì)胞中表觀(guān)遺傳調(diào)控和DNA通路損傷修復(fù)通路的關(guān)系研究、針對(duì)腫瘤細(xì)胞特異表觀(guān)遺傳調(diào)控的藥物設(shè)計(jì)和篩選、針對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA通路的藥物設(shè)計(jì)和篩選。2000年獲得北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士學(xué)位之后，她先后在麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院從事博士后研究和講師工作，進(jìn)行腫瘤與細(xì)胞凋亡、DNA損傷修復(fù)的研究。2010年回國(guó)后，進(jìn)入中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所工作。

我們能改變遺傳病掌控人類(lèi)命運(yùn)這個(gè)事實(shí)嗎？“這正是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)努力的方向，現(xiàn)在我們已經(jīng)知道人類(lèi)全部的基因組序列，接下來(lái)的任務(wù)就是通過(guò)人為手段調(diào)控和靶向作用于疾病基因。”孫英麗笑著說(shuō)，“人類(lèi)基因組解密以前想都不敢想，但現(xiàn)在人體內(nèi)幾乎每個(gè)密碼都被我們掌握了，這就涉及到一個(gè)新的概念—個(gè)性化醫(yī)療。”

“個(gè)性化醫(yī)療”，是一種新型的疾病診療理念，是指針對(duì)每個(gè)人身體特質(zhì)與病情特點(diǎn)給予針對(duì)性治療。如今，個(gè)性化醫(yī)療已不再是夢(mèng)想，它已經(jīng)在發(fā)病率很高的乳腺癌的治療中發(fā)揮了作用，運(yùn)用個(gè)性化醫(yī)療的方法，早中期乳腺癌的生存率已經(jīng)能夠達(dá)到90%。個(gè)性化醫(yī)療是中科院北京基因組研究所非常重要的一個(gè)研究方向，據(jù)孫英麗介紹，北京基因組研究所專(zhuān)門(mén)建立了個(gè)性化醫(yī)療和重大疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，希望在個(gè)性化醫(yī)療方面能夠開(kāi)展更多研究，為每個(gè)人找到戰(zhàn)勝疾病的最佳“武器”。

孫英麗回國(guó)后主要從事的腫瘤細(xì)胞以及干細(xì)胞的表觀(guān)遺傳和基因組穩(wěn)定性的研究，又涉及到了一個(gè)新的研究方向—表觀(guān)遺傳學(xué)。表觀(guān)遺傳學(xué)是與遺傳學(xué)相對(duì)應(yīng)的概念，是人類(lèi)基因組概念的一個(gè)補(bǔ)充，是不涉及DNA序列改變但影響細(xì)胞性狀的遺傳改變。傳統(tǒng)遺傳學(xué)認(rèn)為只有DNA的性狀發(fā)生了改變，才會(huì)影響功能和性狀。但隨著研究深入，人們發(fā)現(xiàn)即使是同卵雙胞胎，也會(huì)存在很大差別，有時(shí)候其中一個(gè)患了嚴(yán)重的疾病，另外一個(gè)可能很健康，這些傳統(tǒng)遺傳學(xué)無(wú)法解釋的問(wèn)題，有望用表觀(guān)遺傳學(xué)解答。

孫英麗解釋說(shuō)，人類(lèi)患病原因除了受遺傳因素影響之外，還受環(huán)境影響，表觀(guān)遺傳學(xué)則將環(huán)境因素包括進(jìn)來(lái)，對(duì)傳統(tǒng)遺傳學(xué)進(jìn)行了很好的補(bǔ)充。目前在表觀(guān)遺傳學(xué)方面，孫英麗的研究主要集中在DNA甲基化和組蛋白甲基化兩個(gè)方向，目標(biāo)是檢測(cè)腫瘤患者的甲基化水平，并進(jìn)行相關(guān)調(diào)節(jié)，研發(fā)對(duì)腫瘤治療有針對(duì)性、特異性的藥物，提高治愈率。

第7篇：遺傳學(xué)進(jìn)展范文

題目：表觀(guān)遺傳學(xué)調(diào)控NK細(xì)胞分化及功能的研究進(jìn)展

表觀(guān)遺傳學(xué) (epigenetics) 是指在基因核苷酸序列不發(fā)生變化的情況下, 通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)錄表達(dá)的調(diào)控和轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控使基因表達(dá)發(fā)生變化, 包括DNA甲基化、組蛋白共價(jià)修飾、染色質(zhì)重塑、基因印記、及非編碼RNA、微小RNA (miRNA) 、反義RNA轉(zhuǎn)錄后調(diào)控等[1]。環(huán)境、年齡改變、壓力、疾病狀態(tài)等, 均可以引起免疫細(xì)胞表觀(guān)遺傳學(xué)改變, 造成免疫系統(tǒng)功能紊亂, 導(dǎo)致疾病的發(fā)生與進(jìn)展。因此, 表觀(guān)遺傳學(xué)逐漸成為免疫學(xué)研究的熱點(diǎn)。

自然殺傷細(xì)胞 (natural killer cell, NK) 是天然免疫細(xì)胞, 主要來(lái)源于造血干細(xì)胞, 全身廣泛分布。NK細(xì)胞通過(guò)一系列細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程獲得激活信號(hào), 包括胞外鈣離子內(nèi)流、細(xì)胞骨架重排以及與靶細(xì)胞接觸部位免疫突觸形成, 最終通過(guò)分泌細(xì)胞因子、趨化因子及釋放毒性顆粒執(zhí)行清除病毒、腫瘤細(xì)胞以及發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。NK細(xì)胞功能異常導(dǎo)致多種疾病發(fā)生, 包括感染、腫瘤及自身免疫疾病[2,3]。近年來(lái), 有很多學(xué)者先后報(bào)道了表觀(guān)遺傳學(xué)改變對(duì)NK細(xì)胞增殖、分化及功能的影響, 為NK細(xì)胞研究提供了新思路, 為新藥的臨床應(yīng)用奠定了理論基礎(chǔ)。本文對(duì)NK細(xì)胞的表觀(guān)遺傳學(xué)研究進(jìn)展作一綜述。

1 表觀(guān)遺傳學(xué)對(duì)NK細(xì)胞分化的影響

人類(lèi)NK細(xì)胞表面特異性表達(dá)CD56或CD16分子, 根據(jù)其表達(dá)水平將NK細(xì)胞分為CD3-CD56bright CD16- (CD56bright) 、CD3-CD56dimCD16+ (CD56dim) 、CD3-CD56-CD16+3個(gè)亞群[4]。其中CD56bright亞群為調(diào)節(jié)性NK細(xì)胞, 可以參與適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié), 通過(guò)分泌細(xì)胞因子和趨化因子 (IFN-、TNF-、IL-10、IL-13和GM-CSF) 對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞 (DCs) 、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Tregs) 、輔T細(xì)胞 (Ths) 及細(xì)胞毒性T細(xì)胞 (CTLs) 等進(jìn)行免疫調(diào)控[5]。在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中, NK細(xì)胞可以通過(guò)分泌IFN-誘導(dǎo)B細(xì)胞活化, 促進(jìn)DC細(xì)胞成熟, 并可抑制T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化[6]。NK細(xì)胞分泌IFN-可以促進(jìn)DC細(xì)胞分泌IL-27, 而IL-27可促進(jìn)IFN-分泌, 這種正反饋參與抑制Th17介導(dǎo)的自身免疫疾病[7]。人和小鼠NK細(xì)胞均可通過(guò)分泌IFN-可以抑制CD4+T細(xì)胞向Tregs分化[8]。CD56dim為功能性NK細(xì)胞, 通過(guò)穿孔素/顆粒酶途徑、Fas/FasL途徑、TNF-а/TNFR-1途徑、以及抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用 (ADCC) 完成對(duì)靶細(xì)胞的直接殺傷。近期也有研究者發(fā)現(xiàn), 功能性NK細(xì)胞參與適應(yīng)性免疫的調(diào)節(jié), 直接殺傷適應(yīng)性免疫細(xì)胞, 如Th17及濾泡輔T細(xì)胞 (Tfh) [9]。而CD3-CD56-CD16+亞群目前研究較少, 目前認(rèn)為主要發(fā)揮ADCC作用。

表觀(guān)遺傳學(xué)修飾在NK細(xì)胞的分化、成熟中發(fā)揮了重要作用。早期的研究顯示, IL-15受體信號(hào)通路對(duì)NK細(xì)胞的分化成熟至關(guān)重要, E4BP4 (NFIL3) 在其中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用, 促進(jìn)了造血干細(xì)胞 (HSC) 向NK細(xì)胞分化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示, E4BP4基因缺陷小鼠NK細(xì)胞減少、功能下降, 而過(guò)表達(dá)E4BP4可增加Id2和Gata3的轉(zhuǎn)錄, 從而促進(jìn)HSC向NK細(xì)胞分化增加[10]。在NK細(xì)胞發(fā)育中, 組蛋白甲基化也具有重要調(diào)控作用。Yin等[11]研究了zeste基因增強(qiáng)子同源物2 (EZH2) 對(duì)早期NK細(xì)胞分化的影響。EZH2作為重要的表觀(guān)遺傳修飾酶, 是PcG (polycomb group) 蛋白家族的重要成員, 在調(diào)控基因表達(dá)的過(guò)程中起關(guān)鍵作用[12]。EZH2主要對(duì)組蛋白H3K27進(jìn)行甲基化, 從而沉默下游基因, 在細(xì)胞增殖、分化及腫瘤形成方面都有重要作用[13]。研究者[11]發(fā)現(xiàn), 在小鼠及人中, 選擇性失活EZH2或用小分子抑制其活性后, 可以增加IL-15受體 (CD122+) 陽(yáng)性的NK祖細(xì)胞數(shù)量, 并促進(jìn)成熟NK細(xì)胞增殖。NK細(xì)胞的擴(kuò)增及殺傷作用還與CD122及NKG2D有關(guān), NKG2D缺失可降低EZH2抑制劑對(duì)促進(jìn)NK細(xì)胞增殖及分化的作用。另外, Tsuyama等[14]研究報(bào)道, NKT細(xì)胞淋巴瘤患者存在組蛋白去甲基化酶KDM6A基因突變, 此基因與血液腫瘤關(guān)系密切, 可能影響NK細(xì)胞的增殖。

FcRIIIA (CD16a) 由FCGR3A編碼, 為NK細(xì)胞在成熟過(guò)程中獲得。研究發(fā)現(xiàn), 在CD16a+細(xì)胞中, FCGR3A啟動(dòng)子中轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)的甲基化水平較CD16a-細(xì)胞和中性粒細(xì)胞明顯降低。此外, 研究者還發(fā)現(xiàn)miR-218是NK細(xì)胞CD16a轉(zhuǎn)錄后的負(fù)調(diào)控因子。在NK細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)miR-218可降低CD16a的mRNA和蛋白表達(dá)水平, miR-218在CD16a-細(xì)胞中水平明顯高于CD16a+細(xì)胞。因此, 研究者推斷, FCGR3A的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)甲基化及轉(zhuǎn)錄后miR-218的調(diào)控作用可以通過(guò)改變CD16a的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的分化成熟[15]。

記憶性NK細(xì)胞的概念由Sun等[16]最早提出。這類(lèi)NK細(xì)胞可以長(zhǎng)期存活, 具有免疫記憶功能, 當(dāng)再次接觸到記憶抗原時(shí)被激活。多種病毒可以誘導(dǎo)記憶性NK細(xì)胞產(chǎn)生, 目前報(bào)道的有巨細(xì)胞病毒, 單純皰疹病毒、人類(lèi)免疫缺陷病毒等[17,18]。記憶性NK細(xì)胞表達(dá)CD57和NKG2C, 不表達(dá)FcR、SYK、DAB2、ETA-2、PLZF和ILZF2。FcR、ETA-2、SYK的缺乏均有表觀(guān)遺傳學(xué)機(jī)制的參與[19,20]。IL-12信號(hào)通路通過(guò)其下游轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)和轉(zhuǎn)錄因子4 (STAT4) 的激活影響記憶性NK細(xì)胞的擴(kuò)增。Rapp等[21]發(fā)現(xiàn)Runx1和Runx3的啟動(dòng)子區(qū)域是STAT4的結(jié)合位點(diǎn), 在NK細(xì)胞活化過(guò)程中, STAT4的結(jié)合會(huì)誘導(dǎo)RUNX基因位點(diǎn)的表觀(guān)遺傳學(xué)修飾, 從而導(dǎo)致表達(dá)增加。在病毒感染中, Runx1和Runx3或它們的伴侶分子表達(dá)減低是影響NK細(xì)胞擴(kuò)增及記憶NK細(xì)胞形成障礙的原因。該研究證明, STAT4介導(dǎo)的Runx轉(zhuǎn)錄因子表觀(guān)遺傳學(xué)修飾可以調(diào)節(jié)NK細(xì)胞對(duì)病毒的適應(yīng)行為。

2 表觀(guān)遺傳學(xué)對(duì)NK細(xì)胞功能的影響

NK細(xì)胞的功能主要包括殺傷及免疫調(diào)節(jié)作用。有研究顯示, 在NK細(xì)胞活化過(guò)程中, 81%的主要位點(diǎn)出現(xiàn)CpG去甲基化, 生物學(xué)分析顯示差異甲基化位點(diǎn)主要集中在免疫調(diào)節(jié)功能中 (如TNFA、LTA、IL-13、CSF2等) [22], 這提示表觀(guān)遺傳學(xué)修飾參與了NK細(xì)胞的活化, 并與NK細(xì)胞功能關(guān)系密切。

2.1 表觀(guān)遺傳學(xué)修飾對(duì)NK細(xì)胞表面受體的調(diào)節(jié)作用

NK細(xì)胞表面激活性受體與抑制性受體的相互平衡, 在NK細(xì)胞功能中發(fā)揮了重要調(diào)節(jié)作用。如激活性受體表達(dá)占優(yōu), 則NK細(xì)胞活化, 反之, NK細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)。

有學(xué)者[23,24,25]檢測(cè)了NK細(xì)胞免疫球蛋白樣受體 (KIR) 啟動(dòng)子的甲基化水平, 結(jié)果發(fā)現(xiàn), 處于靜息狀態(tài)的人NK細(xì)胞92細(xì)胞系中KIR2DL1、KIR2DL2/L3高甲基化, 同時(shí), 細(xì)胞表面的KIR表達(dá)降低。當(dāng)應(yīng)用5-氮雜胞苷進(jìn)行去甲基化處理后, KIR啟動(dòng)子去甲基化, NK細(xì)胞表面KIR表達(dá)明顯增加。另外, KIR的表達(dá)受miRNA調(diào)節(jié)。PIWI樣RNA可以誘導(dǎo)KIR雙向啟動(dòng)子KIR3DL1產(chǎn)生KIR反義轉(zhuǎn)錄本, 影響雙鏈DNA的合成, 可減少90%的KIR表達(dá)[25]。

NKG2D是NK細(xì)胞激活性受體, 其表達(dá)增加可增強(qiáng)NK細(xì)胞功能。NKG2D通過(guò)識(shí)別不同的配體家族 (MICA、MICB、ULBPs 1-6等) 參與激活效應(yīng)細(xì)胞、溶解靶細(xì)胞。NKG2D基因在NKG2D+NK細(xì)胞中去甲基化, 并與組蛋白H3賴(lài)氨酸9乙酰化 (H3K9Ac) 相關(guān)。用組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶 (HAT) 抑制劑 (姜黃素) 可以明顯下調(diào)NKG2D基因H3K9乙酰化水平, 進(jìn)而下調(diào)NKG2D的轉(zhuǎn)錄, 導(dǎo)致NKG2D表達(dá)減低, NK細(xì)胞殺傷功能下降。此研究提示NKG2D在NK細(xì)胞表面表達(dá)差異是由表觀(guān)遺傳學(xué)機(jī)制調(diào)節(jié)的, 并可以通過(guò)表觀(guān)遺傳治療改善[26]。組蛋白去乙酰化酶抑制劑丙戊酸 (VPA) 通過(guò)激活基因啟動(dòng)子中組蛋白K9的高甲基化和DNA甲基化, 從而下調(diào)NKG2D的表達(dá)[27]。同樣, miRNA也可發(fā)揮對(duì)NKG2D的調(diào)節(jié)作用。在HCV感染患者的NK細(xì)胞中, miR-182與對(duì)照組相比過(guò)表達(dá), miR-182表達(dá)升高可降低NKG2D的mRNA水平, 而miR-182抑制劑能降低抑制性受體NKG2A的mRNA水平[28]。

2.2 表觀(guān)遺傳學(xué)修飾對(duì)NK細(xì)胞細(xì)胞因子分泌水平的調(diào)節(jié)作用

NK細(xì)胞分泌細(xì)胞因子同樣受到表觀(guān)遺傳學(xué)修飾的調(diào)節(jié)。Luetke-Eversloh等[29]報(bào)道, NK細(xì)胞受到刺激后, IFN-及T-bet位點(diǎn)轉(zhuǎn)錄增加, 并發(fā)生去甲基化, 從而增加IFN-的分泌。Li等[30]發(fā)現(xiàn), 在NK細(xì)胞激活過(guò)程中, 組蛋白去甲基化酶及甲基轉(zhuǎn)移酶發(fā)生明顯變化。在NK92細(xì)胞系中, 與NK細(xì)胞激活密切相關(guān)的PI3KCA, 、NFATC1及TNFSF9等基因, 經(jīng)PMA和依諾霉素刺激可出現(xiàn)H3K4me3和H3K27甲基化修飾, 從而調(diào)控上述基因表達(dá)。采用H3K4和H3K37的特異性抑制劑可以增加NK細(xì)胞脫顆粒及IFN-、TNF-的分泌[22,30]。Cribbs等[31]用染色質(zhì)甲基化及乙酰化的小分子抑制劑進(jìn)行篩選, 并通過(guò)基因敲除方法確定了Jumonli型組蛋白H3K27脫甲基酶是NK細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。JMJD3/UTX (含有Jumonji結(jié)構(gòu)域的蛋白3) H3K27去甲基化酶抑制劑GSK-J4可引發(fā)細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)H3K27甲基化, 并造成NK細(xì)胞IFN-、TNF-、GM-CSF、IL-10分泌下降。GSK-J4可以明顯抑制類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者外周血或組織中分離出的NK細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌, 抑制破骨細(xì)胞形成及骨破壞。除甲基化外, 組蛋白乙酰化修飾也對(duì)NK細(xì)胞細(xì)胞因子分泌起調(diào)節(jié)作用。VPA可抑制NK細(xì)胞對(duì)白血病細(xì)胞的溶解, 并且有劑量依賴(lài)性。VPA預(yù)處理可降低NK細(xì)胞IFN-分泌, 破壞CD107A脫顆粒, 并通過(guò)激活PD-1/PD-L1途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[27]。

H3K4me3脫甲基酶KDM5A調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄并參與腫瘤的發(fā)生。Zhao等[32]研究證明KDM5A缺陷使IFN-產(chǎn)生減少, 并損害NK細(xì)胞的活化。KDM5A (-/-) 小鼠對(duì)單核細(xì)胞增生李斯特氏菌 (LM) 感染高度敏感。在NK細(xì)胞活化過(guò)程中, KDM5A的缺失影響STAT4磷酸化和核定位, 并增加了細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子1 (SOCS1) 的表達(dá)。進(jìn)一步研究揭示其機(jī)制為KDM5A與P50結(jié)合, 并與靜止NK細(xì)胞中的SOCS1啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合, 抑制染色質(zhì)重塑, 導(dǎo)致在SOCS1啟動(dòng)子中H3K4me3修飾顯著減少。

另外, Lee等[19]在研究記憶性NK細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn), 人巨細(xì)胞病毒感染后, NK細(xì)胞Syk轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)甲基化, Syk基因沉默, 可引起表達(dá)IFN-水平升高。BHLHE40為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子, 在活化的NK細(xì)胞中去甲基化, 誘導(dǎo)細(xì)胞因子分泌 (如IL-2、IL-12、IL-15、IFN、TNFA等) , 增強(qiáng)NK細(xì)胞功能。NFAT轉(zhuǎn)錄因子家族通過(guò)與啟動(dòng)子及增強(qiáng)子區(qū)域結(jié)合來(lái)增加NK細(xì)胞因子的表達(dá)。在活化的NK細(xì)胞中, NFATC1內(nèi)含子9明顯去甲基化, 可調(diào)節(jié)NK細(xì)胞分泌細(xì)胞因子[22]。

3 引起NK細(xì)胞表觀(guān)遺傳學(xué)變化的因素

多種疾病狀態(tài)下, NK細(xì)胞的表觀(guān)遺傳學(xué)修飾會(huì)發(fā)生變化, 如巨細(xì)胞病毒感染會(huì)激活NK細(xì)胞, 引起81%的位點(diǎn)發(fā)生DNA去甲基化[22]。在兒童哮喘患者中, NK細(xì)胞DNA去甲基化, 引起NK細(xì)胞活性升高[33]。在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及強(qiáng)制性脊柱炎中, NK細(xì)胞均存在表觀(guān)遺傳學(xué)改變[31,32,33,34]。

一些藥物可以引起NK細(xì)胞的表觀(guān)遺傳修飾變化。Misale等[35]報(bào)道, 糖皮質(zhì)激素可以通過(guò)影響H3K27me3來(lái)降低IFN-的表達(dá), 從而抑制NK細(xì)胞的免疫功能。5-氮雜胞苷可引起NK細(xì)胞DNA去甲基化, 誘導(dǎo)相關(guān)基因激活, 促進(jìn)NK細(xì)胞活化[36]。

運(yùn)動(dòng)也可以引起NK細(xì)胞表觀(guān)遺傳學(xué)修飾發(fā)生改變。Zimmer等[37]選取30例非霍奇金淋巴瘤患者及10名健康人, 干預(yù)組每人每天騎車(chē)運(yùn)動(dòng)30min。運(yùn)動(dòng)組的患者血清巨噬細(xì)胞游走抑制因子 (MIF) 及IL-6水平升高, NK細(xì)胞組蛋白H3、H4乙酰化水平降低。近期, 研究者再次證明運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)升高組蛋白乙酰化水平及NKG2D的表達(dá), 改善正常人NK細(xì)胞活化狀態(tài)[38]。

壓力及年齡的增長(zhǎng)對(duì)NK細(xì)胞的表觀(guān)遺傳學(xué)也有明顯影響。創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征可以加速NK細(xì)胞由年齡造成的甲基化水平升高, 從而影響機(jī)體免疫狀態(tài)[39]。

綜上所述, 表觀(guān)遺傳學(xué)修飾影響著NK細(xì)胞的增殖、分化、殺傷、免疫調(diào)節(jié)等, 在NK細(xì)胞調(diào)控中, 扮演重要角色。但目前, NK細(xì)胞表觀(guān)遺傳學(xué)研究多集中在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)階段, 在臨床疾病中的應(yīng)用很少。NK細(xì)胞參與腫瘤、自身免疫疾病及感染的發(fā)病, 其異常是否與表觀(guān)遺傳學(xué)修飾有關(guān)?進(jìn)一步研究NK細(xì)胞表觀(guān)遺傳學(xué)異常在疾病發(fā)生中的作用, 將基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化, 開(kāi)拓疾病中NK細(xì)胞功能異常的新思路, 并為新型藥物在臨床中的應(yīng)用提供研究基礎(chǔ), 將是本課題組今后努力的方向。

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第8篇：遺傳學(xué)進(jìn)展范文

【關(guān)鍵詞】中醫(yī)專(zhuān)業(yè)；醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)；現(xiàn)狀

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)是一門(mén)橫跨基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的橋梁課程,是醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域中十分活躍的前沿學(xué)科。它是一門(mén)綜合性學(xué)科，既有遺傳定律和遺傳學(xué)理論的抽象深?yuàn)W，又有眾多概念的描述。它是一門(mén)實(shí)踐性學(xué)科，既體現(xiàn)直觀(guān)性、邏輯性,又注重培養(yǎng)學(xué)生觀(guān)察能力、思維能力。可見(jiàn)它與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有許多不同之處[1]。因此，如何在有限的學(xué)時(shí)內(nèi)達(dá)到醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的教學(xué)目標(biāo)，培養(yǎng)學(xué)生自主學(xué)習(xí)的興趣，提高醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的教學(xué)效果，是醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教學(xué)過(guò)程中應(yīng)該認(rèn)真思考的問(wèn)題[2]。筆者就教學(xué)現(xiàn)狀中的問(wèn)題和課程改革進(jìn)行探討。

1 高等中醫(yī)院校中醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教學(xué)現(xiàn)狀

1.1 學(xué)時(shí)限制和學(xué)生的原有認(rèn)識(shí)結(jié)構(gòu)不完備 目前，高等醫(yī)學(xué)院校的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的教學(xué)計(jì)劃多為54學(xué)時(shí)，而中醫(yī)院校一般設(shè)為30學(xué)時(shí)左右。在這種學(xué)時(shí)少的情況下，怎樣才能達(dá)到教學(xué)大綱所要求的呢？如何培養(yǎng)學(xué)生良好的學(xué)習(xí)興趣？以掌握這門(mén)課程所教授的內(nèi)容？如何拓展學(xué)生的知識(shí)面？這些都是在教學(xué)過(guò)程中所必須解決的問(wèn)題。并且中醫(yī)類(lèi)專(zhuān)業(yè)學(xué)生中有相當(dāng)比例的文科生，而文科學(xué)生在中學(xué)階段多數(shù)是生物學(xué)知識(shí)欠缺或者是缺乏學(xué)習(xí)生物學(xué)課程的興趣。這就需要我們?cè)诮虒W(xué)中改革教學(xué)方法和手段,努力使抽象的理論形象化、具體化。

1.2 教學(xué)形式單一和缺乏合適的教材 中醫(yī)院校乃至全國(guó)大多數(shù)高等院校的課堂教學(xué)都是采取的傳統(tǒng)的灌輸式的以教師為中心的課堂教學(xué)模式。但傳統(tǒng)的教學(xué)方法不能根本解決傳統(tǒng)教學(xué)所面臨的難題和提高教學(xué)效率的問(wèn)題。例如,在遺傳病的病例講解中,傳統(tǒng)教學(xué)只能進(jìn)行抽象地、單調(diào)地講解枯燥的文字,學(xué)生理解很困難,教師講授耗時(shí)又費(fèi)力。再者，目前醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的教材多數(shù)按照西醫(yī)院校的教學(xué)大綱編寫(xiě)，明顯這些教材對(duì)中醫(yī)院校的學(xué)生是不適合的。

1.3 實(shí)踐環(huán)節(jié)相對(duì)薄弱 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)也是一門(mén)實(shí)踐性很強(qiáng)的學(xué)科,運(yùn)用遺傳學(xué)的基本知識(shí),分析掌握遺傳疾病發(fā)生的規(guī)律,有效防止遺傳病的發(fā)生,是學(xué)習(xí)研究醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的根本目的。由于教學(xué)課時(shí)及教學(xué)空間的限制原因，導(dǎo)致中醫(yī)院校的醫(yī)學(xué)生在醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的實(shí)踐環(huán)節(jié)不能得到很好的培養(yǎng)與訓(xùn)練。

1.4 實(shí)驗(yàn)教學(xué)的基本條件較差 實(shí)驗(yàn)教學(xué)是醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的重要教學(xué)內(nèi)容，也是學(xué)生直接驗(yàn)證遺傳學(xué)理論和培養(yǎng)分析問(wèn)題能力的重要基地。中醫(yī)院校的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的實(shí)驗(yàn)教學(xué)資源嚴(yán)重不足，開(kāi)展實(shí)驗(yàn)教學(xué)的基本條件較差，設(shè)施相對(duì)缺乏，設(shè)備較為陳舊，用于實(shí)驗(yàn)教學(xué)的經(jīng)費(fèi)投入嚴(yán)重不足，致使實(shí)驗(yàn)教學(xué)課的開(kāi)出率較低。

2 課程改革措施

2.1 革新教學(xué)內(nèi)容和深化課程改革 教學(xué)改革首先是教學(xué)內(nèi)容的改革,對(duì)生物學(xué)的知識(shí)相對(duì)貧乏的中醫(yī)類(lèi)學(xué)生來(lái)說(shuō),對(duì)遺傳學(xué)的內(nèi)容更是缺乏了解。如何確保中醫(yī)類(lèi)醫(yī)學(xué)生學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)知識(shí)的遞進(jìn)性,達(dá)到有效教學(xué)目標(biāo),精選與編寫(xiě)一本適合中醫(yī)類(lèi)專(zhuān)業(yè)或者是中醫(yī)院校的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教材顯得尤為突出。深化課程改革就要結(jié)合中醫(yī)院校自身特點(diǎn)，所以編訂統(tǒng)一的教學(xué)大綱，確定合適的教學(xué)目標(biāo)，是解決醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)授課學(xué)時(shí)不足的根本問(wèn)題。

2.2 更新教學(xué)理念，革新教學(xué)模式 即改變“以教師為中心”的傳統(tǒng)教學(xué)模式為“以學(xué)生為中心”的新教學(xué)模式的探索。例如為進(jìn)一步增強(qiáng)自學(xué)能力,我們將《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》與中醫(yī)類(lèi)專(zhuān)業(yè)學(xué)生自身特點(diǎn)結(jié)合起來(lái),開(kāi)展小組自主學(xué)習(xí)的橫向探究。要求學(xué)生自行選擇醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)領(lǐng)域某一主題(如某些遺傳病治療或某些遺傳學(xué)研究方法等)進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研,并撰寫(xiě)“小綜述”。然后小組集體討論，再進(jìn)行課堂匯報(bào)。實(shí)踐中,小綜述不僅涵蓋了眾多遺傳病研究與治療,而且也涉及優(yōu)生學(xué)、遺傳咨詢(xún)、新生兒篩選、遺傳學(xué)新技術(shù)的應(yīng)用,這些大多是在課堂上未詳細(xì)展開(kāi),甚至未提及的。

2.3 以多媒體為輔助教學(xué)手段，采用案例教學(xué)法，克服實(shí)踐薄弱問(wèn)題 為加強(qiáng)教學(xué)的直觀(guān)性和趣味性,利用多媒體教學(xué)圖文聲像并茂的特點(diǎn)可,激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)興趣。例如借助教學(xué)錄像把一個(gè)個(gè)活生生的病例展現(xiàn)在學(xué)生面前，通過(guò)實(shí)際的案例展示，進(jìn)行患病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)和家系遺傳調(diào)查分析等。或者采用一些形象的投影片輔助教學(xué),幫助學(xué)生理解一些比較抽象的內(nèi)容，這樣既解決了遺傳學(xué)深?yuàn)W抽象問(wèn)題，又間接地培養(yǎng)了學(xué)生的實(shí)踐能力。

2.4 重視實(shí)驗(yàn)教學(xué)環(huán)節(jié) 實(shí)驗(yàn)課是學(xué)生基本技能訓(xùn)練、培養(yǎng)科學(xué)作風(fēng)的重要環(huán)節(jié),它不僅是培養(yǎng)學(xué)生獨(dú)立分析問(wèn)題、解決問(wèn)題等能力的方法,還是證實(shí)某些科學(xué)論點(diǎn),鞏固科學(xué)知識(shí)的手段。實(shí)驗(yàn)課程的設(shè)置是學(xué)科建設(shè)的重要方面,也是培養(yǎng)學(xué)生動(dòng)手能力的重要環(huán)節(jié)。根據(jù)中醫(yī)院校目前情況,盡可能增設(shè)或新開(kāi)一些能夠開(kāi)設(shè)的實(shí)驗(yàn)課，例如性染色質(zhì)檢查、人類(lèi)苯硫脲的嘗味能力的遺傳分析等對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)備和材料要求簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)。通過(guò)實(shí)驗(yàn)教學(xué)加深對(duì)理論課的理解，并加強(qiáng)記憶，掌握基礎(chǔ)的遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)技能，以培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新思維和提高其綜合素質(zhì)。隨著人類(lèi)基因組計(jì)劃的不斷推進(jìn),醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)知識(shí)發(fā)展迅猛,新知識(shí)、新概念、新技術(shù)、新理論層出不窮,由于教科書(shū)存在固有的滯后性,往往難于反映本學(xué)科研究的最新成果,前沿的最新進(jìn)展,故不斷刷新教材,充實(shí)豐富教學(xué)內(nèi)容,更新教學(xué)理念,優(yōu)化教學(xué)手段,激發(fā)學(xué)生熱情,注重實(shí)用性教學(xué),才能達(dá)到良好的教學(xué)效果[3]。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ 宮京閩，唐珉,李剛，等.促進(jìn)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教學(xué)改革.提高教學(xué)質(zhì)量.中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志，2006，14(1)：122-123.

第9篇：遺傳學(xué)進(jìn)展范文

在Watson和Crick發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)后的50多年里，基因工程藥物在治療人類(lèi)疾病中逐漸占據(jù)一席之地，人類(lèi)基因組計(jì)劃的完成為基因治療開(kāi)辟了更廣闊的空間。近年來(lái)隨著遺傳學(xué)的新興學(xué)科——表觀(guān)遺傳學(xué)在人類(lèi)疾病治療方面獲得了越來(lái)越多的證據(jù)[1]。它從分子水平上揭示復(fù)雜的臨床現(xiàn)象，為解開(kāi)生命奧秘及征服疾病帶來(lái)新希望。

表觀(guān)遺傳學(xué)是研究沒(méi)有DNA序列變化的情況下，生物的表型發(fā)生了可遺傳改變的一門(mén)學(xué)科[2]。表觀(guān)遺傳學(xué)即可遺傳的基因組表觀(guān)修飾，表觀(guān)修飾包括：DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、X染色體失活、基因組印記、非編碼RNA調(diào)控等[3]，任何一方面的異常都可能導(dǎo)致疾病，包括癌癥、染色體不穩(wěn)定綜合征和智力遲鈍[4]等。表觀(guān)遺傳的改變是可逆的，這就為治療人類(lèi)疾病提供了樂(lè)觀(guān)的前景。本文從表觀(guān)遺傳學(xué)與人類(lèi)疾病、環(huán)境與表觀(guān)遺傳學(xué)的關(guān)系以及表觀(guān)遺傳治療3個(gè)方面進(jìn)行綜述。

1 表觀(guān)遺傳學(xué)修飾與人類(lèi)疾病

1.1 DNA甲基化相關(guān)疾病

DNA甲基化是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMTs)的催化下，將甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)移到胞嘧啶堿基上的一種修飾方式。它主要發(fā)生在富含雙核苷酸CpG島的區(qū)域，在人類(lèi)基因組中有近5萬(wàn)個(gè)CpG島[5]。正常情況下CpG島是以非甲基化形式(活躍形式)存在的，DNA甲基化可導(dǎo)致基因表達(dá)沉默。DNMTs的活性異常與疾病有密切的關(guān)系，例如位于染色體上的DNMT3B基因突變可導(dǎo)致ICF綜合征。有報(bào)道[6]表明，重度女襲性牙周炎的發(fā)生與2條X染色體上TMP1基因去甲基化比例增高有關(guān)。DNMT基因的過(guò)量表達(dá)與精神分裂癥和情緒障礙等精神疾病的發(fā)生也密切相關(guān)。風(fēng)濕性疾病等自身免疫性疾病特別是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)與DNA甲基化之間關(guān)系已經(jīng)確定[7]，在SLE病人的T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)DNMTs活性降低導(dǎo)致的異常低甲基化。啟動(dòng)子區(qū)的CpG島過(guò)度甲基化使抑癌基因沉默，基因組總體甲基化水平降低導(dǎo)致一些在正常情況下受到抑制的基因如癌基因被激活[8]，都會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞癌變。

1.2 組蛋白修飾相關(guān)疾病

組蛋白的修飾包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等，組成各種組蛋白密碼。其中，研究最多的是乙酰化、甲基化。一般來(lái)說(shuō)，組蛋白乙酰化標(biāo)志著其處于轉(zhuǎn)錄活性狀態(tài);反之，組蛋白低乙酰化或去乙酰化表明處于非轉(zhuǎn)錄活性的常染色質(zhì)區(qū)域或異染色質(zhì)區(qū)域。乙酰化修飾需要乙酰化轉(zhuǎn)移酶(HATs)和去乙酰化酶(HDACs)參與。組蛋白修飾酶異常可導(dǎo)致包括癌癥在內(nèi)的各種疾病，例如，H4K20的三甲基化是癌癥中的一個(gè)普遍現(xiàn)象。甲基化CpG2結(jié)合蛋白2(MeCP2)可使組蛋白去乙酰化導(dǎo)致染色質(zhì)濃縮而失活，其中Rett綜合征就是MeCP2的突變所致。

1.3 染色質(zhì)重塑相關(guān)疾病

染色質(zhì)重塑是DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑復(fù)合物的共同作用。它通過(guò)影響核小體結(jié)構(gòu)，為其他蛋白提供和DNA的結(jié)合位點(diǎn)[9]。其中染色質(zhì)重塑因子復(fù)合物主要包括SWI/SNF復(fù)合物和ISW復(fù)合物。染色質(zhì)重塑復(fù)合物如果發(fā)生突變，可導(dǎo)致染色質(zhì)不能重塑，影響基因的正常表達(dá)，導(dǎo)致人類(lèi)疾病。如果突變引起抑癌基因出現(xiàn)異常將導(dǎo)致癌癥，例如：小兒科癌癥中檢測(cè)到SNF5的丟失。編碼SWI/SNF復(fù)合物相關(guān)的ATP酶的基因ATRX、ERCC6、SMARCAL1的突變可導(dǎo)致B型Cockayne綜合征、Schimke綜合征甚至腫瘤。ATRX突變可引起DNA甲基化異常，從而導(dǎo)致數(shù)種遺傳性的智力遲鈍疾病如:X連鎖α2地中海貧血綜合征和SmithFinemanMyers綜合征，這些疾病與核小體重新定位的異常引起的基因表達(dá)抑制有關(guān)[10]。

1.4 X染色體失活相關(guān)疾病

哺乳動(dòng)物雌性個(gè)體不論有多少條X染色體，最終只能隨機(jī)保留一條的活性。X染色體失活由X失活中心(Xic)調(diào)控，Xic調(diào)控X染色體失活特異性轉(zhuǎn)錄基因(Xist)的表達(dá)。X染色體的不對(duì)稱(chēng)失活可導(dǎo)致多種疾病，例如男性發(fā)病率較高的WiskottAldrich綜合征是由于WASP基因突變所致。X染色體的PLP基因突變失活常導(dǎo)致PelizaeusMerzbacher病;X染色體的MeCP2基因突變失活導(dǎo)致Rett綜合征[11]。在失活的X染色體中，有一部分基因因逃避失活而存在2個(gè)有活性的等位基因，使一些抑癌基因喪失功能，這是引發(fā)女性癌癥的一個(gè)重要原因[12]。

1.5 基因組印記相關(guān)疾病

基因組印記是指二倍體細(xì)胞的一對(duì)等位基因(父本和母本)只有一個(gè)可以表達(dá)，另一個(gè)因表觀(guān)遺傳修飾而沉默。已知在人體中有80多種印記基因。印記丟失導(dǎo)致等位基因同時(shí)表達(dá)或有活性的等位基因突變，均可引起人類(lèi)疾病。一些環(huán)境因素，如食物中的葉酸也會(huì)破壞印記。印記丟失不僅影響胚胎發(fā)育，并可誘發(fā)出生后的發(fā)育異常。如果抑癌基因中有活性的等位基因失活可導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，如IGF2基因印記丟失導(dǎo)致的Wilms瘤[13]。15號(hào)染色體的表觀(guān)遺傳異常可導(dǎo)致PraderWilli綜合征(PWS)和Angelman綜合征(AS)，PWS是由于突變導(dǎo)致父本表達(dá)的基因簇沉默，印記基因(如SNURF/SNRPN)在大腦中高表達(dá)所致;AS是由于母本表達(dá)的UBE3A或ATP10C基因的缺失或受到抑制所致。Beckwithweideman綜合征(BWS)是11號(hào)染色體表觀(guān)遺傳突變引起印跡控制區(qū)域甲基化的丟失，導(dǎo)致基因印記丟失引起[14]。

1.6 非編碼RNA介導(dǎo)相關(guān)疾病

功能性非編碼RNA分為長(zhǎng)鏈非編碼RNA和短鏈非編碼RNA。長(zhǎng)鏈RNA對(duì)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變起著重要的作用。短鏈RNA對(duì)外源的核酸序列有降解作用以保護(hù)自身的基因組。小干涉RNA(siRNA)和微小RNA(miRNA)都屬于短鏈RNA，在人類(lèi)細(xì)胞中小片段的siRNA也可以誘導(dǎo)基因沉默。miRNA能夠促使與其序列同源的靶基因mRNA的降解或者抑制翻譯，在發(fā)育的過(guò)程中起著關(guān)鍵性作用。轉(zhuǎn)錄的反義RNA可以導(dǎo)致基因的沉寂，引起多種疾病，如使地中海貧血病人的正常球蛋白基因發(fā)生甲基化。由于miRNA在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)顯著下調(diào)，P53基因可通過(guò)調(diào)控miRNA34ac的表達(dá)治療腫瘤。在細(xì)胞分裂時(shí)，短鏈RNA異常將導(dǎo)致細(xì)胞分裂異常，如果干細(xì)胞發(fā)生這種情況也可能導(dǎo)致癌癥。

2 環(huán)境表觀(guān)遺傳學(xué)

對(duì)多基因復(fù)雜癥狀性疾病來(lái)說(shuō)，單一的蛋白質(zhì)編碼基因研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能解釋疾病的發(fā)生機(jī)理，需要環(huán)境與外界因素的作用才會(huì)發(fā)病。疾病是外界因素與遺傳因素共同作用的結(jié)果。流行病學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，人類(lèi)疾病與環(huán)境有明確的關(guān)系，高血壓、中風(fēng)、2型糖尿病、骨質(zhì)疏松癥等疾病的發(fā)病率與環(huán)境有著密切的關(guān)系[15]。特別是在發(fā)育初期，不利的環(huán)境、 營(yíng)養(yǎng)的缺乏都有可能導(dǎo)致出生低體重、早產(chǎn)、胎兒發(fā)育不成熟等[16]。環(huán)境與DNA甲基化的關(guān)系一旦建立，將為環(huán)境射線(xiàn)暴露與癌癥發(fā)生提供依據(jù)[17]。

環(huán)境污染等不利因素均有可能增加基因的不穩(wěn)定性，每個(gè)人對(duì)環(huán)境和飲食的敏感性可因先天遺傳不同而不同，環(huán)境因素與個(gè)體遺傳共同作用，決定潛在表觀(guān)遺傳疾病的危險(xiǎn)性。有人推測(cè)上述因素肯定會(huì)在我們基因組上遺留下微量的基因表遺傳學(xué)痕跡[1]。隨著年齡增長(zhǎng)，DNA甲基化等化學(xué)修飾改變也在長(zhǎng)時(shí)間中錯(cuò)誤積累，這也有助于解釋為什么很多疾病總是在人進(jìn)入老年后才發(fā)生。由此可見(jiàn)，如果改變不良生活習(xí)慣、減少環(huán)境污染，都有可能降低表觀(guān)遺傳疾病的發(fā)病率。因此研究環(huán)境與表觀(guān)遺傳改變的關(guān)系對(duì)于預(yù)防和治療人類(lèi)疾病都有著重要的意義。

3 表觀(guān)遺傳學(xué)藥物

人類(lèi)許多疾病都可能具有表觀(guān)遺傳學(xué)的改變，表觀(guān)遺傳學(xué)治療研究如火如荼。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多藥物可以通過(guò)改變DNA甲基化模式或進(jìn)行組蛋白的修飾等來(lái)治療疾病。目前，很多藥物處于研制階段，盡管其有效性尚未得到充分證實(shí)，但給癌癥、精神疾病以及其他復(fù)雜的疾病的治療帶來(lái)了希望。

3.1 組蛋白去乙酰化酶抑制劑

目前發(fā)現(xiàn)的組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDAC Inhibitor)有近百種。其中FK228主要作用機(jī)制是抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)組蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性，引起乙酰化組蛋白的積聚，從而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯、促進(jìn)細(xì)胞凋亡或分化等作用[18]。FK228單獨(dú)用藥或與其他藥物或方法聯(lián)合應(yīng)用表現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用，同時(shí)還可阻礙血管生成，具有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、逆轉(zhuǎn)耐藥性、調(diào)節(jié)免疫力等作用。FK228還具有治療炎癥、免疫性疾病、視網(wǎng)膜新生血管疾病及神經(jīng)系統(tǒng)等多種疾病的藥理學(xué)作用。

3.2 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑

核苷類(lèi)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑作用機(jī)理是在體內(nèi)通過(guò)代謝形成三磷酸脫氧核苷，在DNA復(fù)制過(guò)程中代替胞嘧啶，與DNMTs具有很強(qiáng)的結(jié)合力。核苷類(lèi)似物5氮雜胞苷(5azacytidine)是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的甲基化抑制劑，最初被認(rèn)為是細(xì)胞毒性物質(zhì)，隨后發(fā)現(xiàn)它可抑制DNA甲基化和使沉默基因獲得轉(zhuǎn)錄性，用于治療高甲基化的骨髓增生異常綜合征，低劑量治療白血病。其他核苷類(lèi)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑有5氮2脫氧核苷(5aza2′deoxycytidine)，Zebularine(5azacytidine的衍生物)[19]，5Fluoro2′deoxycytidine，RG108，Procainamide，Psammaplins(4aminobenzoic acid衍生物)，MG98(寡聚核苷酸)等。DNA甲基化抑制劑Procainamide可用于抗心律失常。另外在茶葉和海藻中提取的EGCG也顯示具有體外活性。臨床中應(yīng)用反義寡核苷酸對(duì)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶進(jìn)行抑制正在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

3.3 聯(lián)合治療

DNA甲基化抑制劑與HDAC抑制劑聯(lián)合應(yīng)用治療疾病可能具有協(xié)同作用。進(jìn)行表觀(guān)修飾治療后的細(xì)胞可能對(duì)于化療、干擾素、免疫治療更具有敏感性。在癌癥的治療方面，應(yīng)當(dāng)包括遺傳治療和表觀(guān)遺傳治療兩個(gè)方面，同時(shí)運(yùn)用兩種或兩種以上表觀(guān)修飾的方法對(duì)病人進(jìn)行治療對(duì)人類(lèi)疾病意義重大。

3.4 其他方法

人胚胎干細(xì)胞保留有正常基因印記，這些干細(xì)胞可能具有治療意義[20]。另外，在女性細(xì)胞中非活性的X染色體中存在正常的野生型基因，如果選擇正確的靶點(diǎn)，就有可能激活這個(gè)正常但是未被利用的野生型基因，從而對(duì)其進(jìn)行基因治療。有報(bào)道[21]運(yùn)用RNAi技術(shù)沉默胰島β細(xì)胞相關(guān)基因，抑制胰島淀粉樣形成可能用來(lái)治療糖尿病。短鏈脂肪酸(SCFAs)丙戊酸鈉用于抗癲癇，丁酸可用來(lái)治療結(jié)腸癌[22]等。siRNA可在外來(lái)核酸的誘導(dǎo)下產(chǎn)生，通過(guò)RNA干擾(RNAi)清除外來(lái)核酸，對(duì)預(yù)防傳染病有重要作用。目前，RNA干擾已大量應(yīng)用于包括腫瘤在內(nèi)的疾病研究，為一些重大疾病的治療帶來(lái)了新的希望。

4 結(jié) 語(yǔ)

從表觀(guān)遺傳學(xué)提出到現(xiàn)在，人們對(duì)表觀(guān)遺傳學(xué)與人類(lèi)疾病的發(fā)生有了更深入的認(rèn)識(shí)。人類(lèi)表觀(guān)基因組計(jì)劃(human epigenome proiect，HEP)已經(jīng)于2003年開(kāi)始實(shí)施，其目的是要繪制出不同組織類(lèi)型和疾病狀態(tài)下的人類(lèi)基因組甲基化可變位點(diǎn)(methylation variable position ，MVP)圖譜。這項(xiàng)計(jì)劃可以進(jìn)一步加深研究者對(duì)于人類(lèi)基因組的認(rèn)識(shí)，為表觀(guān)遺傳學(xué)方法治療人類(lèi)復(fù)雜疾病提供藍(lán)圖[1]。但是，表觀(guān)遺傳學(xué)與人類(lèi)生物學(xué)行為(臨床表型)有密切關(guān)系，人類(lèi)對(duì)表觀(guān)遺傳學(xué)在疾病中的角色研究還處于初級(jí)階段。應(yīng)更進(jìn)一步研究表觀(guān)遺傳學(xué)機(jī)制、基因表達(dá)以及與環(huán)境變化的關(guān)系，有效減少表觀(guān)遺傳疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，努力探索這片造福人類(lèi)的前沿領(lǐng)域。

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