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第1篇：普藥代理范文

[關鍵詞] 慢性腎病高血壓；非洛地平；培哚普利；藥代動力學

[中圖分類號] R969.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）10（c）-0041-04

[Abstract] Objective To investigate pharmacokinetics and pharmacodynamics of felodipine combined with perindopril in the treatment chronic kidney disease with hypertension and explore its clinical effect. Methods 70 patients of chronic kidney disease with hypertension in our hospital from February 2013 to November 2015 were collected and divided into the observation group and the control group. The control group received perindopril， and the observation group received felodipine combined with perindopril. Pharmacokinetic parameters， clinical efficacy and adverse reactions of two groups were analyzed. Results Plasma concentration of perindopril reached its peak level within 1 hour in the two groups，and the tmax， t1/2， AUC and Cmax had no statistical significant differences （P > 0.05）. After treatment， systolic blood pressure and diastolic blood pressure of the two groups were lower than those before treatment， and that of the observation group was lower than that of the control group （P < 0.05）. There was no significant differences of adverse reaction between the two groups （P > 0.05）. Conclusion There is no significant effect on the pharmacokinetic parameters of perindopril combined administration of felodipine， and the antihypertensive effect and safety are more obvious， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Chronic renal hypertension； Felodipine； Perindopril； Pharmacokinetics

慢性腎病導致腎功能下降，往往與高血壓相輔相成。慢性腎病導致蛋白尿和腎小球硬化，反之加重腎性高血壓。因此如何控制腎性高血壓既有利于高血壓本身，也有利于腎病的治療[1]。培哚普利是新一代血管緊張素酶抑制劑，對外周血管作用尤其強，另外還具有促醛固酮分泌作用。非洛地平緩釋片作為一種新型的抗高血壓藥物，相關研究[2-3]表明其具有體內起效快、藥效作用時間持久及藥效血藥濃度峰/谷比值高等特點。2013年2月開始，東南大學醫學院附屬江陰醫院（以下簡稱“我院”）將非洛地平與培哚普利聯合治療慢性腎病高血壓患者，臨床療效較好。本研究現將其療效與藥物代謝動力學參數進行分析，為臨床用藥方案的選擇提供指導。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選取于2013年2月～2015年2月在我院就診的70例慢性腎病高血壓患者。診斷標準：《內科學（第8版）》中有關慢性腎病高血壓的診斷標準[3-5]。納入標準：①收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓≥90 mmHg；②尿蛋白≥0.1 g/L；③血肌酐（Scr）：女性≥110 μmol/L，男性≥130 μmol/L。排除標準：①對血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）藥物過敏者；②惡性高血壓；③有肝、腎等重要臟器功能異常者；④由于各種原因不能參與研究者。我院倫理委員會已批準此研究，且與所有患者簽署了知情同意書。

70例患者按治療方法不同分為觀察組和對照組，其中觀察組患者35例，男18例，女17例，年齡46～79歲，平均（63.6±5.3）歲，平均體重（61.9±2.8）kg，平均病程（10.1±1.9）年，入院時均在靜息狀態下采用電子血壓計測量血壓，平均收縮壓（152.4±3.5）mmHg，平均舒張壓（93.6±3.4）mmHg；對照組患者35例，男19例，女16例，年齡47～80歲，平均（62.9±6.1）歲，平均體重（62.3±3.4）kg，平均病程（11.2±2.3）年，入院時均在靜息狀態下采用電子血壓計測量血壓，平均收縮壓（151.9±4.1）mmHg，平均舒張壓（94.1±3.9）mmHg。兩組性別、年齡、病程、入院時血壓等一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 兩組均予基礎治療，包括飲食、運動等。對照組給予培哚普利片（商品名：雅施達；生產企業：施維雅（天津）制藥有限公司；批號：20130101、20140201）；觀察組在對照組基礎上給予非洛地平緩釋片（商品名：波依定；生產企業：阿斯利康制藥有限公司；批號：20121022）口服，劑量5 mg，1次/d；待血壓平穩后予維持劑量，5 mg/次，2次/d。8周為1個療程。

1.2.2 色譜與質譜條件 使用美國Thermo Finnigan公司生產的TSQ Quantum AM型液相質譜聯用儀。

色譜條件：色譜柱：Phenomenex Curosil-PFP （4.6 mm×250 mm，5 μm）；流動相：醋酸鹽緩沖液-甲醇（體積比20∶80）；流速：1.0 mL/min；柱溫：45℃。

質譜條件：離子源：電噴霧電離源（ESI源）；掃描方式：SRM檢測；噴口電壓：5000 V；霧化氣壓：240 kPa；輔助氣壓力：103 kPa；碰撞能量：18 eV。定量分析離子反應培哚普利和內標依那普利分別為：m/z 369.0m/z 172.2； m/z 377.0m/z 234.1。

1.2.3 血漿樣品處理方法 于患者服藥后10、20、30 min，1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0、48.0、72.0 h取其靜脈血約5 mL，配制培哚普利對照品溶液，并繪制對照品溶液標準曲線。取8份血漿樣品（每份0.2 mL），依次加入培哚普利配置成濃度為0.5、1.0、2.0、5.0、10.0、20.0、40.0、100.0 μg/L的樣品溶液，采用內標法進行線性回歸分析，內標為依那普利，加入乙腈進行蛋白沉淀。另取0.2 mL樣本3份，分別配制高、中、低三個不同濃度的樣品溶液，且每個濃度平行配制6份樣品，參照藥典要求檢測培哚普利的日間精密度與日內精密度。測量培哚普利血漿樣品的回收率（為測得培哚普利的含量/加入空白樣品中培哚普利的含量×100.0%）。

1.2.4 藥效學觀察 分別于治療前及治療1個療程后，采集并比較2組患者24 h尿蛋白量、Scr水平、收縮壓及舒張壓等藥效學指標。隨訪至治療后6個月，并將隨訪中的不良反應發生情況進行統計分析。

1.3 統計學方法

培哚普利藥物代動力學參數的計算采用SP87藥代動力學軟件分析。所用研究數據輸入EXCEL表格，采用SPSS 17.0統計學軟件進行統計分析。計量資料采用均數±標準差的（x±s）的形式表示，組間比較采用兩組獨立樣本的t檢驗；計數資料采用百分率（%）的形式表示，行χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 分析方法的建立

2.1.1 專屬性考察 圖1為空白血漿、培哚普利加空白血漿、內標依那普利加空白血漿和患者給藥0.5 h后血漿的典型色譜圖，血漿中的內源性物質對培哚普利和依那普利的測定無干擾。見圖1。

2.1.2 標準曲線和線性范圍 根據檢測結果，繪制線性回歸方程：Y=0.151X-0.004 21（r=0.9999），表明血漿培哚普利在濃度為0.5～100.0 μg/L間具有較好的線性，符合血漿樣品含量測定要求。

2.1.3 精密度試驗 培哚普利的日間RSD

2.1.4 回收率試驗 方法的回收率為97.0%～102.0%，符合血漿樣品含量測定要求。見表2。

2.2 藥物代謝動力學參數統計分析

2組均予服藥1 h內血漿培哚普利濃度達到峰值，組間tmax、t1/2、AUC、Cmax比較差異無統計學意義（P > 0.05）。見表3。

2.3 藥效學指標統計分析

兩組治療后收縮壓、舒張壓、血肌酐水平、24 h尿蛋白定量均低于治療前，且觀察組低于對照組（P < 0.05），見表4～5。

2.4 不良反應比較

觀察組3例出現持續咳嗽，1例出現一過性肝功能損害，總發生率為11.4%。對照組2例出現持續咳嗽，3例出現一過性肝功能損害，總發生率為14.3%。兩組不良反應比較差異無統計學意義（P > 0.05）。

3 討論

近年來，慢性腎病高血壓疾病的發病率呈現逐漸上升趨勢，已經引起廣大學者的密切關注[6-7]。慢性腎病高血壓疾病內科常見心血管疾病，也是臨床治療研究的熱點和難點之一[8-9]。控制患者血壓是控制慢性腎臟病最重要、最有效的方法。慢性腎病高血壓疾病患者血壓要求與一般無腎臟病變的高血壓患者相比更為嚴格。將患者血壓調整到適宜水平，同時最大限度地避免和減少心血管并發癥的發生，降低心血管病的致殘率和致死率，是高血壓病的治療目標。患者的血壓可以通過改變患者的生活方式來實現，但如果數月后仍未降到標準值，則要通過藥物進行治療。目前臨床上主要使用的的高血壓藥包括利尿劑、β受體阻斷劑、ACEI和鈣離子拮抗劑等幾種。ACEI作為一種常見的抗高血壓藥物，已長久以來應用于臨床，并被證明有良好的效果[10-11]。同時其對患者腎臟功能也有一定程度的保護作用，可降低24 h蛋白量。培哚普利是新一代ACEI，與以往其他類型藥物相比，培哚普利優先作用于外周血管，不會對腎小球出球小動脈造成過度液壓強而使其發生痙攣，因此可減少尿蛋白量。同時該藥也降低了腎小球的選擇性通透性，進一步減少了形成尿蛋白的誘因[12-13]。非洛地平屬于第三代鈣通道阻滯劑和第二代二氫吡啶類藥物，其口服吸收好，起效快，生物利用度高， 且不受食物的影響，半衰期為25 h，對小動脈平滑肌有高度選擇性， 具有緩和持久的擴血管效應[14-15]。聯合用藥因能夠降低使用劑量， 減少副作用的發生并獲得更好的療效而受到關注，成為WTO/ISH和JNC-VI降壓指南的一項重要指導原則。培哚普利與非洛地平聯合應用治療慢性腎病高血壓患者，臨床上研究尚不多，因此進行本研究具有一定的創新性。

文獻報道的關于人血漿中培哚普利的分析方法有固相抽提-質譜法和放射免疫法等多種方法，本研究選擇LC-MS/MS法對人血漿中的培哚普利含量進行分析，用乙腈進行血漿蛋白沉淀，操作方法簡單，無需進行反復萃取，克服了固相抽提-質譜法和放射免疫法操作方法復雜和回收率較低的缺點，且血漿中內源性物質和雜質對檢測無干擾，檢測濃度低可檢測0.5 μg/L，具有較好的線性，符合血漿樣品含量測定要求，可用于培哚普利的生物利用度和藥動學等研究。

本研究結果提示，服藥1 h內，兩組血漿培哚普利濃度均達到峰值，相關藥代動力學參數比較差異無統計學意義。結果說明，與培哚普利聯合使用治療慢性腎病高血壓后，培哚普利在體內的吸收程度、吸收速率并不發生明顯變化，不影響藥物的正常吸收過程、分布過程以及消除與代謝過程[16-17]。同時研究發現，觀察組舒張壓、收縮壓、Scr水平、24 h尿蛋白排泄量均低于對照組，說明聯合用藥組療效客觀，可有效控制患者病情。對兩組患者隨訪6個月后，發現其主要不良反應為持續咳嗽（觀察組3例、對照組2例）與一過性肝功能損害（觀察組1例、對照組3例），2組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P > 0.05）。且所見不良反應癥狀均較輕，未出現嚴重低鉀血癥狀，也未出現明顯的咽部刺激反應，患者可耐受，經簡單處理后恢復。

臨床實踐中，對于慢性腎病高血壓患者的臨床治療中首要原則為控制血壓，在血壓控制較好的基礎上再進行個體化的藥物治療，以積極保護患者的腎臟組織[18-19]。綜合全文研究結果，我們認為培哚普利聯合非洛地平治療慢性腎病高血壓患者不僅具有較好的臨床治療效果，還可減少藥物治療中不良反應的發生率，具有較高的安全性。這與相關文獻報道是一致的[20]。

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