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摘要:對癥狀網絡的定義和相關指標,同期網絡、時態網絡和動態網絡的應用進行闡述。提出使用癥狀網絡可提供癥狀發生率和嚴重程度以外的癥狀信息,發現關鍵癥狀靶點,提供復雜干預的有效干預機制,提供個體化精準干預措施。并提出我國在構建癥狀網絡的建議,為促進臨床護理人員實施精準化的癥狀管理策略提供借鑒。

關鍵詞:癥狀管理;癥狀網絡;精準護理;同期網絡;時態網絡;動態網絡;干預靶點;文獻綜述

目前癥狀管理主要是從患者癥狀的發生率和嚴重程度等方面進行評估,并制定針對這些癥狀的藥物性和非藥物性干預。但在真實臨床情境中,患者往往同時伴有多個癥狀,既往針對單一癥狀或癥狀群的“評估-診斷-計劃-實施-評價”的護理程序忽略了真實世界中多個癥狀之間的相互作用,也并未從機制層面上解釋真實世界中患者癥狀的發生規律[1-2]。這就導致目前所構建的癥狀管理措施干預效率和精準度較低,即感染者存在多個癥狀就必須提供相對應的多套措施,并且也不存在癥狀干預優先級的差異[3-4]。然而,在我國現階段醫護人員緊缺的背景下,使得一線醫護人員沒有足夠的精力提供如此繁雜且個性化的癥狀管理服務,這是目前存在的現實矛盾,如何優化目前的癥狀管理措施是亟需解決的問題。隨著信息技術、大數據分析技術的發展和真實世界復雜科學研究理念的革新,癥狀網絡(SymptomNet-work)的概念逐步開始取代既往聚焦單個癥狀且必須控制其他變量的研究范式。自2015年Fried等[5]首次提出癥狀網絡的概念至今,癥狀網絡的研究范式已經在精神病理學、慢性病癥狀管理、腫瘤長期隨訪和患者自我管理中得到應用[6-9]。本文從癥狀網絡的定義和相關指標、不同類型癥狀網絡的應用、使用癥狀網絡在癥狀管理中的優勢等方面進行介紹,并提出我國在構建癥狀網絡的建議,為促進臨床護理人員實施精準化的癥狀管理策略提供借鑒。

1癥狀網絡的定義和相關指標

1.1癥狀網絡的定義

Fried等[5]將癥狀網絡解釋為對患者疾病相關的癥狀進行集體表征,并基于復雜網絡分析定量研究不同癥狀之間的關聯,研究個體癥狀組成的網絡結構、節點和網絡指標,以反映真實世界中癥狀的相互作用機制,提供精準干預的作用靶點。Borsboom等[10-11]認為癥狀網絡是癥狀組學(Symptomics)在癥狀表觀層面上的一種應用,也是一種基于患者自我報告或大數據的臨床研究范式。在癥狀網絡中,每個“癥狀”為獨立個體,用“節點”表示,癥狀間一對一的關系用“連線”表示,代表癥狀間的相互作用路徑[12-13]。癥狀網絡示意圖見圖1.

1.2癥狀網絡的相關指標

癥狀網絡除了能夠提供癥狀的發生率和嚴重程度指標之外,還能夠提供節點特征指標和網絡整體特征指標,來反映癥狀在網絡中的關鍵作用。1.2.1節點特征指標。1.2.1.1中心性。中心性是描述節點核心地位的重要指標,包括點度中心性、緊密中心性和中介中心性。在癥狀網絡中,中心性指標可確定核心癥狀(節點),作為臨床癥狀管理干預的重點,使原來與該節點發生聯動效應的其他節點失去“靶點”,并將干預作用傳播到核心癥狀的外圍節點,最終導致其他癥狀緩解或消失[10,14]。如Zhu等[15]研究發現,在長期進行抗病毒隨訪的HIV陽性人群中,自我報告認知癥狀在癥狀網絡中具有較強的中心性,提示HIV陽性患者的自我報告認知癥狀可能是反映病毒抑制后HIV病毒在大腦中復制規模的重要指標,建議個案管理師在患者長期隨訪中測量患者的自我報告認知癥狀。1.2.1.2預測性。可預測性是反映節點的變異在多大程度上可以被與其相連節點的變異所解釋的指標。當某一癥狀的可預測性很低時,就難以通過改變其相連節點來改善該癥狀。通常采用網絡中所有節點的可預測性均值來反映該癥狀網絡受到外界因素的影響程度。當某群體的癥狀網絡的平均可預測性較低時,采用外部因素來緩解癥狀的難度則可能較高[16]。1.2.1.3集群性。集群性反映的是與某一特定節點相連的其他節點之間聯系的指標,可以作為癥狀分類和降維的統計指標[10]。如Zhu等[17]的研究利用癥狀網絡的集群性指標將27個HIV相關癥狀歸納為5個癥狀群。1.2.2網絡整體特征指標網絡的整體指標包括:①連接強度(反映整個網絡的緊密性和內部穩定性);②傳遞性(反映網絡中存在多個相離部分時的網絡連接緊密度);③小世界指標(反映任意兩節點通過其他節點產生聯系的難易程度)[18]。描述網絡整體特征的3個指標對于理解癥狀組學的應用具有啟示性意義。如Airaksinen等[19]對合并多種慢性疾病的患者在診斷前后的抑郁癥狀進行網絡分析發現,大部分慢性病癥狀網絡結構的連接強度在確診前后不存在統計學差異,只有腦卒中確診后,癥狀網絡的連接強度降低,內部穩定性變差,具有小世界的特點。說明腦卒中患者的抑郁癥狀與其他軀體和心理癥狀間存在廣泛緊密的聯系。因此,建議在醫療資源匱乏的國家和地區,優先對腦卒中患者采取干預措施,在腦卒中相關癥狀緩解后,其他軀體和心理癥狀會進一步得到改善。

2不同類型癥狀網絡在癥狀管理中的應用

根據形成癥狀網絡的目的,可以分為剖析某一患者群體癥狀的同期網絡、針對單一個體癥狀的時態網絡和重復測量某一患者群體癥狀的動態網絡。

2.1同期網絡在識別患者群體癥狀網絡中的應用

同期網絡是指同一患者群體在某一個測量時間點的癥狀所構成的網絡。同期網絡是基于橫斷面數據。構建同期網絡能夠為研究者提供癥狀發生率和嚴重程度所無法解釋的信息,幫助臨床實踐者更好地識別某一疾病人群中癥狀發生的機制和精準干預的靶點[20-21]。例如,Zhu等[22]對2927例HIV陽性患者構建同期網絡發現,隨著患者HIV陽性年限的增加,16個HIV相關的心理癥狀發生率及其嚴重程度下降,但網絡的總連接密度上升,提示HIV陽性年限越長,患者的心理變得更加脆弱,更容易通過一個心理癥狀快速激活其他癥狀。Cramer等[23]通過對1059例重度抑郁障礙和廣泛性焦慮癥患者構建同期網絡,揭示了二者在睡眠障礙和精神運動障礙這2個癥狀上存在重疊,同時基于此預測了重度抑郁障礙和廣泛性焦慮癥終生共病的發生率。從既往研究可以發現,同期網絡對于梳理復雜情境下共病和多因多果的癥狀問題,具有較強的解釋力度,對挖掘疾病的特異性靶點有著較好作用。但同期網絡基于橫斷面數據,不能產生真正的因果關系,所以在癥狀的因果推斷時需結合相應理論解釋結果[23-25]。

2.2時態網絡在識別患者個體癥狀網絡中的應用

時態網絡是測量個體在多個時間點的癥狀所構成的網絡。時態網絡是基于個體的時間序列數據。因此時態網絡是個體化網絡分析,反映的都是個體化的不同時間點癥狀之間的相互作用[23,26-28]。由于不同個體的癥狀特征具有獨特性,建立每個個體的網絡分析有利于更加準確地理解個體癥狀的出現、維持和發展軌跡,并剖析癥狀之間的復雜關系,從而找到機制上的核心癥狀,最終提高干預的個體化和精準度[29-30]。Bringmann等[31-32]通過構建抑郁癥患者的時態網絡發現,呈現閉環且連接強度越大的個體化癥狀網絡,其癥狀之間的反饋就會越頻繁,抑郁癥越嚴重,預后越不樂觀。國內研究團隊探索基于癥狀網絡結合“用戶畫像(UserPersona)”的技術,將顯性指標(人口學資料和臨床資料)和隱性指標(癥狀網絡)相結合,更好地把不同類型的個體時態網絡標簽化,以達到個體化和精準干預的目的[33]。

2.3動態網絡在識別干預作用靶點和機制中的應用

動態網絡是測量某一群體多個時間點的癥狀所構成的網絡。動態網絡基于面板數據,反映的是群體癥狀各類指標隨著時間變化而產生的變化。主要包括兩大應用方向:第一,識別復雜干預對于癥狀的作用機制和靶點。如Blanken等[34]開展隨機對照試驗,構建干預組和對照組的動態網絡,探索認知行為療法對于治療失眠癥和抑郁癥共病的效果。該研究發現,認知行為干預與失眠癥癥狀連接強度較大,與抑郁癥癥狀僅存在間接相關,結果提示認知行為療法的作用靶點是失眠癥,即對抑郁癥的治療效果可能是通過改善失眠癥狀獲得的。Bekhuis等[35]和Santos等[36]通過動態網絡識別抑郁癥患者的干預靶點癥狀,并比較對靶點癥狀干預和對其他癥狀干預在預后上的差異,結果顯示對核心靶點癥狀實施臨床干預,抑郁癥狀嚴重程度較輕,預后較好。識別干預的作用靶點和機制能夠提高干預的效率,為患者提供精準化的個體化癥狀管理措施。第二,識別癥狀在治療周期內改變的機制。構建動態網絡能夠更好地識別癥狀和癥狀之間關聯的變化,尤其是在癥狀發生率和嚴重程度不改變的情況下,以此推測癥狀改變的可能機制。如Rha等[30]研究納入249例開始進行化療的腫瘤患者,并比較基線、第1次放療到第5次放療的癥狀網絡變化,結果發現疲乏是第4次化療前最核心的癥狀,對影響抑郁、失眠和疼痛嚴重程度起到了關鍵作用,但在第5次化療后疲乏的核心地位下降,提示癌因性疲乏在長期化療(第5次)后不再是患者的關鍵問題。

3使用癥狀網絡在癥狀管理工作中的作用和優勢

3.1提供癥狀發生率和嚴重程度以外的癥狀信息

癥狀網絡能夠提供癥狀發生率和嚴重程度以外的癥狀信息,包括節點的中心性、預測性和集群性,以及網絡的連接強度、傳遞性和小世界指標等。這些指標對于研究者發現癥狀的發生機制或者細分癥狀類型具有重要意義。一項納入13篇原始研究的系統性評價結果顯示,通過癥狀的發生率和嚴重程度等直接測量指標進行分類,會忽視癥狀表現相同但發生機制存在差異的情況[37]。朱政[4]的研究進一步通過潛在剖面模型對27個HIV相關癥狀進行分類,發現3個“中癥狀嚴重程度”組雖然在癥狀發生率和嚴重程度上沒有統計學差異,但癥狀網絡存在明顯差異,提示癥狀網絡在疾病進展期能夠識別疾病細微的變化。

3.2發現關鍵癥狀靶點

通過癥狀網絡發現關鍵癥狀靶點能夠提高癥狀管理的管理效率和干預精準度,從“存在多個癥狀,給予多套干預措施”的工作模式,演變為“識別干預靶點,給予針對靶點癥狀的干預措施”。例如,“為什么有氧運動對于部分乳腺癌患者的疲乏、肌肉酸痛和關節疼痛沒有緩解作用?”這可能是因為這部分患者的癥狀網絡并非是以疲乏作為核心癥狀所介導的網絡,在這類人群的癥狀網絡中,疲乏可能只是一個邊緣癥狀,與皮膚-肌肉-關節障礙癥狀群的聯系不緊密[29]。由此可見,通過構建癥狀網絡就能直觀的發現該人群的癥狀靶點。

3.3提供復雜干預的有效干預機制

癥狀網絡能夠識別干預作用的機制,進一步明確干預是通過什么機制影響到患者的預后。盡管目前對疾病的遺傳學、神經科學和病因學在基因和分子層面上有較多研究,但在疾病表觀層面是否能夠完全體現基礎研究的機制作用,仍是疑問。因此,通過將疾病表觀特征———癥狀作為研究對象,剖析癥狀的發生和消失及其相互影響的機制,能夠為臨床實踐者提供更契合真實情境中的干預思路[38]。VanderZweerde等[39]和Blanken等[34]基于癥狀網絡挖掘認知行為療法對失眠的直接作用機制和對抑郁癥的間接作用機制,指導日后臨床工作者如果需要更好緩解失眠癥和抑郁癥的癥狀,需提供“認知行為+抑郁癥干預”的復合措施,強化針對抑郁癥的干預。

3.4提供個體化精準干預措施

癥狀網絡中的時態網絡能夠挖掘個體癥狀網絡的特征。基于時態網絡,我們可以結合目前“用戶畫像”技術,將顯性指標(人口學資料和臨床資料)和隱性指標(癥狀網絡)相結合,更好地把不同類型的癥狀網絡標簽化,以達到個體化和精準干預的目的[40]。目前全球針對個體化癥狀網絡的研究仍處于起步階段,但對醫療大數據的有效使用能夠更好地發揮個體化癥狀網絡在預測和分類上的作用,基于此提供精準化的癥狀管理策略。可以讓我們設想并理解為:“有這類型癥狀網絡的患者,可能會在服藥后1個月因為頭暈而更換藥物方案。”“針對有某一類癥狀網絡的患者,只需對頭痛提供中等強度的干預,其他相關癥狀會相應得到改善。”

4小結

癥狀網絡在描述真實世界癥狀間關系上有獨特優勢,因此近幾年該方法已經被用于諸多領域。如上所述,癥狀網絡分析可發現核心癥狀,因此改變這些核心癥狀可能是改變整個網絡的重要切入點。在實際臨床工作中,護士對與其他癥狀有較強聯系的癥狀實施重點干預可更有效地改善與之相聯系的其他癥狀,提高了干預效率。由于癥狀網絡分析是基于數據驅動的探索性分析,所得結果可能局限于特定的樣本數據,因此大樣本數據得出的結果也更接近于真實情境。癥狀網絡在癥狀管理中的應用研究尚處于起步階段,未來應更多地探索癥狀網絡在識別癥狀發生機制和識別核心癥狀上的作用。將癥狀網絡應用于癥狀管理領域,是一個在真實臨床情境中具有前景的精準化技術。

作者:楊中方 朱政 胡雁 溫環 張林 付艷芬 吳蓓 單位:復旦大學護理學院 復旦大學公共衛生 復旦大學附屬公共衛生臨床中心 大理大學護理學院學院