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【摘要】在疫苗上市后效果觀察中，準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)用更廣泛。本文對(duì)非均衡組設(shè)計(jì)、中斷時(shí)間序列設(shè)計(jì)、回歸點(diǎn)位移設(shè)計(jì)和回歸中斷設(shè)計(jì)等準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法在疫苗效果評(píng)價(jià)中的應(yīng)用予以簡(jiǎn)要介紹。

【關(guān)鍵詞】實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì);準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì);疫苗;效果

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(experimentaldesign)常被視為研究設(shè)計(jì)的“金標(biāo)準(zhǔn)”(goldstandard)，因其具有最強(qiáng)的內(nèi)部有效性(internalvalidity)，可回答觀察到的改變是否歸因于“疫苗”而不是其他原因引起的，即可作因果關(guān)系推論。實(shí)驗(yàn)研究遵循隨機(jī)、對(duì)照和重復(fù)三原則。疫苗上市前免疫原性和保護(hù)效果的證據(jù)主要來(lái)源于隨機(jī)化對(duì)照實(shí)驗(yàn)(randomizedcontrolledtrial，RCT)［1］。但疫苗上市后現(xiàn)場(chǎng)效果觀察中，隨機(jī)化對(duì)照設(shè)計(jì)很難實(shí)施，因此準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(quasi-experimentaldesign)要比隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)應(yīng)用更廣泛。現(xiàn)對(duì)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法在疫苗效果評(píng)價(jià)中的應(yīng)用予以闡述。

1準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的特點(diǎn)

準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)缺少實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)主要因素———隨機(jī)化，有時(shí)也無(wú)對(duì)照，內(nèi)部有效性低于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)研究。準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的特點(diǎn)包括:(1)如果沒(méi)有隨機(jī)化分組，兩組可能不均衡，當(dāng)接受項(xiàng)目的人和沒(méi)有接受的人之間有預(yù)先存在的差異時(shí)，群體結(jié)果的差異就可能因此產(chǎn)生且與干預(yù)無(wú)關(guān);(2)如果未設(shè)立對(duì)照組，不在研究者控制下的過(guò)程和事件對(duì)結(jié)果的影響是無(wú)法控制的，即混雜作用無(wú)法控制;(3)某些個(gè)體較其他成員可能更有興趣參與干預(yù)項(xiàng)目，造成兩組不均衡，如選取志愿者為試驗(yàn)組，則產(chǎn)生志愿者偏倚;(4)干預(yù)項(xiàng)目所處環(huán)境中自然發(fā)生的效應(yīng)(即內(nèi)在變化)不可避免地影響到項(xiàng)目效果，尤其在前后比較設(shè)計(jì)時(shí)。

2準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的常用方法

針對(duì)非隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)分析，重點(diǎn)在于如何正確地估計(jì)和平衡兩組之間由于非隨機(jī)化引起的不受控制的差異，可采用:(1)通過(guò)限制、個(gè)體配對(duì)、頻數(shù)配比或傾向得分匹配(propensityscorematching，PSM)建立可比的對(duì)照組;(2)分層分析和多變量分析等統(tǒng)計(jì)方法達(dá)到組間均衡;(3)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)相應(yīng)的分析方法，如非均衡組設(shè)計(jì)(nonequivalentgroupsdesign，NEGD)、中斷時(shí)間序列設(shè)計(jì)(interruptedtimeseries(ITS)design)、回歸點(diǎn)位移設(shè)計(jì)(regressionpointdisplacementdesign，RPDD)和回歸中斷設(shè)計(jì)(regressiondiscontinuitydesign，RDD)等。本文主要介紹NEGD、ITS、RPDD和RDD設(shè)計(jì)原理、分析思路及在疫苗效果評(píng)價(jià)中的應(yīng)用。

2.1非均衡組設(shè)計(jì)

NGED的對(duì)照組為非隨機(jī)選取的，即非隨機(jī)對(duì)照組。在干預(yù)前對(duì)兩組進(jìn)行基線調(diào)查，試驗(yàn)組給予干預(yù)措施，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間，如3個(gè)月、半年或一年，進(jìn)行結(jié)果測(cè)量。NEGD是最常用的準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，由于沒(méi)有實(shí)施隨機(jī)化分組，兩組基線可能不均衡，干預(yù)前兩組的結(jié)果變量存在差異d1;干預(yù)后兩組存在差異d2，而實(shí)際的干預(yù)凈效果是d2－d1，統(tǒng)計(jì)分析時(shí)要考慮基線差異d1。為評(píng)價(jià)水痘疫苗的接種效果，在某人群接種水痘疫苗，將另一未接種人群作為對(duì)照，在接種前和接種后2周分別測(cè)量接種組和未接種組體內(nèi)血清IgG抗體水平，評(píng)價(jià)接種水痘疫苗是否提高了體內(nèi)IgG抗體水平。這是一個(gè)典型的NEGD，用差中差(difference-in-differences，DID)分析可平衡由于非隨機(jī)對(duì)照引起的基線差異和控制混雜因素的影響，得出疫苗接種的凈效果。但已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)多未進(jìn)行相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理［2］。

2.2中斷時(shí)間序列設(shè)計(jì)

ITS分析是考慮了干預(yù)實(shí)施前序列上升或下降趨勢(shì)后，估計(jì)干預(yù)效果，評(píng)價(jià)干預(yù)措施的有效性。時(shí)間序列是在一個(gè)相等的時(shí)間間隔里，連續(xù)測(cè)量某一結(jié)果變量，產(chǎn)生時(shí)間序列數(shù)據(jù)Yt，可解釋序列的變化趨勢(shì)。在觀察序列的某一時(shí)間點(diǎn)，實(shí)施某干預(yù)措施(如疫苗接種)，時(shí)間序列中斷且趨勢(shì)發(fā)生了改變，則為中斷時(shí)間序列。ITS設(shè)計(jì)可分析一個(gè)干預(yù)措施是如何影響時(shí)間序列的，同時(shí)平衡了干預(yù)實(shí)施前序列的上升或下降趨勢(shì)。ITS的分析通過(guò)對(duì)時(shí)間序列、干預(yù)前后、干預(yù)后序列的巧妙編碼，用一般線性回歸模型構(gòu)造出干預(yù)前后斜率的改變量(changeinslope)以及在干預(yù)時(shí)間點(diǎn)，干預(yù)前后水平的改變量(changeinlevel)，以評(píng)價(jià)項(xiàng)目的干預(yù)效果［3］。例如，某市于2002年開展乙肝疫苗大規(guī)模免疫接種［4］，現(xiàn)收集該市1992－2013年乙肝報(bào)告發(fā)病率，評(píng)價(jià)疫苗接種效果。干預(yù)前10年(1992－2001年)乙肝報(bào)告發(fā)病率呈緩慢下降趨勢(shì)，干預(yù)后12年(2002－2013年)發(fā)病率呈快速下降趨勢(shì)，分析時(shí)要考慮在干預(yù)前乙肝報(bào)告發(fā)病率已呈下降趨勢(shì)這一事實(shí)。因此，使用ITS分析方法比較干預(yù)前后發(fā)病率的斜率改變量是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)比較在干預(yù)點(diǎn)(2002年)干預(yù)前后發(fā)病率的水平改變量是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，斜率和水平改變量表示干預(yù)前后乙肝疫苗接種的效果。

2.3回歸中斷設(shè)計(jì)

RDD被認(rèn)為具有很高內(nèi)部效度的設(shè)計(jì)，從論述病因角度，RDD最接近RCT的設(shè)計(jì)和最具倫理性［5］。選擇一個(gè)與干預(yù)效果有關(guān)的變量，并在基線對(duì)其進(jìn)行測(cè)量(pre-test)，得到每個(gè)受試對(duì)象的測(cè)量值，根據(jù)專業(yè)知識(shí)，找到該測(cè)量值的一個(gè)“分割點(diǎn)”(cutoff)，稱為C值，據(jù)C值劃分試驗(yàn)組和對(duì)照組，如在C值以上的受試對(duì)象為試驗(yàn)組，等于或小于C值的為對(duì)照組;或在C值以下的為試驗(yàn)組，余為對(duì)照組。試驗(yàn)組給予干預(yù)措施，經(jīng)過(guò)1年或2年，測(cè)量干預(yù)后與干預(yù)效果有關(guān)的變量(post-test)。例如，對(duì)某一人群檢測(cè)乙型肝炎IgG抗體，根據(jù)專業(yè)確定“分割點(diǎn)”值后，對(duì)IgG抗體在cutoff點(diǎn)以下的人，接種乙型肝炎疫苗，兩周后檢測(cè)乙型肝炎IgG抗體，評(píng)價(jià)乙型肝炎疫苗的免疫效果。RDD適合乙型肝炎IgG抗體低的人群，因?yàn)檫@些人最需要干預(yù)且效果最好。由于在“分割點(diǎn)”鄰近的受試對(duì)象基線特征很相似，在cutoff點(diǎn)相鄰兩組結(jié)果變量的差異是干預(yù)效果的有效估計(jì)。從方法學(xué)角度，設(shè)計(jì)和實(shí)施很好的RDD，內(nèi)部有效性可以與隨機(jī)實(shí)驗(yàn)媲美;但研究者不常使用RDD，可能是部分干預(yù)項(xiàng)目的cutoff值不是很好確定或研究者不熟悉這種設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)方法。

2.4回歸點(diǎn)位移設(shè)計(jì)

RPDD實(shí)際是試驗(yàn)前后比較設(shè)計(jì)，接受干預(yù)的單位是整個(gè)社區(qū)或某一人群的亞人群，屬于社區(qū)水平評(píng)價(jià)干預(yù)措施的方法。RPDD只有一個(gè)社區(qū)或亞人群為試驗(yàn)組，選取多個(gè)可比的社區(qū)或亞人群為對(duì)照組;在基線和干預(yù)后測(cè)量干預(yù)效果指標(biāo)，分析的結(jié)果變量往往是官方公布的指標(biāo)，如國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值(GDP)、失業(yè)率和基尼系數(shù)等，因此，RPDD是最經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)單和有效的干預(yù)措施評(píng)價(jià)方法。使用RPDD評(píng)價(jià)EV71疫苗降低手足口病發(fā)病率的效果，如選取某縣為試驗(yàn)點(diǎn)，通過(guò)健康教育、人群動(dòng)員和提供防護(hù)措施，在試驗(yàn)縣于手足口病(HFMD)流行前大面積接種EV71疫苗，選取20個(gè)左右可比的鄰近縣為對(duì)照組，構(gòu)建協(xié)方差分析(ANCOVA)模型，比較試驗(yàn)縣和對(duì)照縣的HFMD報(bào)告發(fā)病率(通過(guò)傳染病網(wǎng)絡(luò)直報(bào)得到)，以評(píng)價(jià)EV71疫苗預(yù)防手足口病的有效性。準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法還包括替代試驗(yàn)前測(cè)量設(shè)計(jì)(proxypretestdesign，PPD)、獨(dú)立樣本試驗(yàn)前后設(shè)計(jì)(separatepre-postsamplesdesign，SPPSD)、雙試驗(yàn)前測(cè)量設(shè)計(jì)(doublepretestdesign，DPD)、交換重復(fù)設(shè)計(jì)(switchingreplicationdesign，SRD)、非均衡因變量設(shè)計(jì)(nonequivalentdependentvariables(NEDV)design)和模式配比NEDV(patternmatchingNEDV)設(shè)計(jì)等。這些方法在干預(yù)效果評(píng)價(jià)中的作用正在被人們認(rèn)識(shí)，并將發(fā)揮重要的作用，尤其在干預(yù)項(xiàng)目不能隨機(jī)化分組和無(wú)法設(shè)立對(duì)照組的情況下。

參考文獻(xiàn)

［2］李燕，安志杰，劉燕敏，等．中國(guó)3個(gè)縣5歲以下兒童接種1劑次水痘疫苗免疫原性研究［J］．中國(guó)疫苗和免疫，2016，22(4):371－374，365．

［4］邵華，王琦琦，胡躍華，等．中斷時(shí)間序列分析及其在公共衛(wèi)生領(lǐng)域中的應(yīng)用［J］．中華流行病學(xué)雜志，2015，36(9):1015－1017．

作者：于石成 殷大鵬 單位：中國(guó)疾病預(yù)防控制中心流行病學(xué)辦公室