分子遺傳學綜述精選(九篇)
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第1篇：分子遺傳學綜述范文
關鍵詞 綠豆；育種；分子遺傳學；展望
中圖分類號 S522 文獻標識碼 A 文章編號 1007-5739（2017）10-0039-02
Abstract Vigna radiata L. is an important economic crop used in medical and food industry.Breeding methods on Vigna radiata L. and genetic research progress were described.New ways and thoughts for reference were in prospect in this paper，including exploring of Vigna radiata L. germplasm resources and strengthenning of the Vigna radiata L. genetic studies. It provided theoretical basis and technical support for Vigna radiata L. breeding and genetic research，in order to improve the level of domestic Vigna radiata L. breeding and genetic research.
Key words Vigna radiata L.；breeding；molecular genetics；prospect
綠豆（Vigna radiata L.）屬于豆科，別名青小豆，因其顏色青綠而得名。綠豆在中國主要產區集中在黃河、淮河流域的平原地區[1]，生產經歷了高―低―高的發展歷程。綠豆營養豐富，可藥食兼用，又是食品工業的重要原料，有“食中佳品，濟世長谷”之稱[2]。
1 綠豆育種研究進展
1.1 綠豆種質資源的收集與評價
種質資源是農業生產、新品種選育、遺傳研究及生理生化研究的重要物質基礎。目前，全球收集和保存的綠豆種質資源共有3萬余份，世界上最大的收集和保存機構為亞洲蔬菜研究與發展中心亞洲區域中心[3]。1978年起，中國綠豆種質資源的搜集、農藝性狀鑒定和整理、保存被正式列入國家重點研究項目。由中國農業科學院作物品種資源研究所組織各省、市、區的有關科研單位開展了綠豆種質資源的收集、鑒定、保存和利用，從20多個省（市、自治區）共收集綠豆資源6 000余份，完成了逾5 600份品種農藝性狀的鑒定，并列入《中國食用豆類品種資源目錄》[4-5]。種質資源的收集是育種及資源深入研究的基礎。亞洲蔬菜研究與發展中心亞洲區域中心對收集的綠豆種質資源的進行分析與鑒定后，篩選出一批抗蟲、抗逆、農藝性狀較好的優質資源[3]。中國對2 200余份資源進行了抗病蟲、抗逆性鑒定及品質分析[6]，建立了資源評價數據庫，為綠豆品種選育時親本的選擇提供了參考[7-8]。
1.2 綠豆育種研究概況
G豆新品種的選育主要采用系統選育、引種、雜交及誘變等常規方法。通過對地方綠豆品種資源的評價與鑒定，保留適合品種，并大面積推廣，這些鑒定的新品系有效地解決了當地綠豆育種及生產中存在的問題，如印度的抗病品系和高蛋白品系。引進的品種可直接鑒定后進行種植，如從AVRDC引進的中綠1號、中綠2號等，對中國綠豆生產起到了極大的推動作用；引種還可豐富雜交親本的遺傳基礎，提高品種的綜合品質，許多育成的新品種都是由引進品種和地方品種雜交而來，如韓國裂葉品種Samgang、小粒品種Soseon[9-10]，巴基斯坦高產品種Ramzan[11]，中國品種豫綠2號、豫綠4號、冀綠9239、冀綠2號、濰綠1號等品種[12-14]，這些育成的新品種已成為當地的主栽品種。綠豆屬于自花授粉作物，人工雜交成功率較低，誘變育種是繼系統選育和雜交育種之后發展起來的一項新技術。1996年，中國學者對綠豆進行了空間誘變研究，獲得了一批穩定的綠豆變異品系[15]，科研人員利用γ射線誘變培育的晉綠豆2號適應性廣且產量高[16]，Khan等[17]利用SA（疊氮化鈉）誘變出的綠豆生育期顯著縮短，后代群體產生了廣泛的變異。
2 綠豆分子遺傳學研究
2.1 綠豆分子標記及遺傳圖譜的研究
分子標記方面，由于前期綠豆分子遺傳學研究比較落后，RAPD、AFLP 等常用標記方法應用比較頻繁，但RAPD技術不穩定，且RAPD和AFLP技術繁瑣且費用昂貴。因此，隨著技術的開發，基于PCR技術的標記技術應用越來越多，如SSR分子標記技術。Kumar等[18]利用錨定PCR技術開發的SSR引物在綠豆基因組及綠豆近緣種中都能擴增出特異性條帶，故這些開發的引物也可用于親緣關系分析及近緣種間的比較作圖研究。孫 蕾等[19]為了找到與抗豆象基因連鎖的分子標記，利用63個RAPD標記和113個SSR/STS標記分析群體，共找到了22個與抗性基因連鎖的分子標記。綠豆遺傳連鎖圖譜的構建及目標基因的定位將有效縮短育種周期，為基因精細定位、基因克隆及分子定向修飾育種等奠定基礎。如Lambrides等[20]利用抗豆象野生種ACC41及栽培種Berkern后代群體構建了2個綠豆遺傳連鎖圖譜。
2.2 綠豆相關基因克隆研究進展
目前，綠豆基因克隆及研究工作已起步，但對綠豆轉基因的研究還不成熟?？娊ㄥK等[21]利用綠豆葉片擴增出362 bp的綠豆防御素基因，對其進行序列比對后將其構建到植物表達載體中進行遺傳轉化分析。Chen等[22]分離了綠豆Hsc70的cDNA，并在轉錄和翻譯水平檢查了其表達水平，該基因屬于組成型表達基因，主要在生長發育過程中起作用。
3 展望
綠豆已成為我國種植結構調整及農民脫貧致富的重要經濟作物，國家已把綠豆列入現代農業產業技術體系中，綠豆的育種研究也取得了顯著成效，但從近年來新品種選育情況來看，資源利用率還比較低，一些潛在的優異資源還沒有被發掘出來。應繼續加強綠豆種質資源挖掘力度，繼續搜集和鑒定資源的遺傳多樣性，為綠豆育種提供特征明確的優良種質[23-24]。
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第2篇：分子遺傳學綜述范文
【關鍵詞】基因診斷；單基因遺傳??；分子診斷；血友病
1基因診斷
基因診斷(gene diagnosis)又稱DNA診斷或分子診斷，通過從體內提取樣本用基因檢測方法直接檢測基因結構及其表達水平的改變，檢測病原體基因型，進而判斷是否有基因異?；驍y帶病原微生物，或利用分子生物學技術從DNA水平檢測人類遺傳性疾病的基因缺陷。應用基因診斷技術可以針對已確診或擬診遺傳性疾病的患者及其家系成員，根據遺傳學的基本原理，通過分子生物學的實驗手段檢查被檢個體相關基因的異常，確定隱形攜帶者狀態及在癥狀出現前的疾病易感性等，從而達到臨床確診的目的。因此，基因診斷迅速在臨床診斷領域特別在遺傳病研究領域得到了較為廣泛的應用。目前的基因診斷方法主要有核酸分子雜交、聚合酶鏈反應及相關技術、DNA序列測定、DNA芯片、連鎖分析等。
2單基因遺傳病
單基因遺傳病是指由單個基因異常導致且以孟德爾方式遺傳的疾病，是我國常見出生缺陷的重要原因之一，較為常見且研究較多的有血友病、苯丙酮尿癥(PKU)、肝豆狀核變性、地中海貧血等等。除部分單基因遺傳病可通過手術加以矯正外，絕大部分遺傳病是致死、致殘、致畸性疾病，且目前均無法治療，進行遺傳性疾病的產前診斷，是避免致死、致殘、致畸性疾病胎兒出生的重要手段。
3基因診斷的應用
3.1在B型血友病中的應用
血友病B(hemophilia B)是因凝血因子Ⅸ(FlX)基因缺陷引起的x-連鎖隱性遺傳出血性疾病，在男性中的發病率約為1／30000，散發率可達患者總數的30％-50％[1]由于目前還不能根治，對于攜帶者和高危胎兒進行基因診斷非常必要。血友病B基因缺陷類型十分繁多，基因缺陷包括缺失、插入和點突變，其中80％左右為單個堿基突變[2]。目前已發現的突變位點中，除了導致氨基酸序列改變的突變外，還發現不少的CpG區、剪切位點的突變[3]。常用于血友病B連鎖分析的方法有限制性片段多態性(restriction fragment length polymorphisms，RFLP)和短串聯重復序列分析，但在中國人群中具有多態性的酶切位點很少。王學鋒等[4]利用這6個短串聯重復序列（STR）位點對8個血友病B家系進行連鎖分析，診斷率達到99.99％。王莉等[5]在研究家系1和家系2中，發現分別有2個和3個位點可以提供信息，結果支持2例胎兒均未獲得風險染色體，這與突變分析結果一致。連鎖分析適于有家族史的血友病B或無家族史但攜帶者明確的產前診斷，且實驗操作和結果分析相對簡單，適用臨床開展應用，是一種快速和有效的基因診斷方法
3.2在地中海貧血中的應用
地中海貧血是一組常染色體隱性遺傳病。它是由于珠蛋白基因突變，使珠蛋白生物合成受阻、產量不足或缺如所致。地中海貧血常見有兩種類型：α-地中海貧血和β-地中海貧血。β -地中海貧血是由于β珠蛋白基因突變導致β珠蛋白鏈合成障礙的慢性溶血性貧血。β珠蛋白基因位于11號染色體短臂(1lpl5)。絕大多數β-地中海貧血是由于基因發生點突變所致，少數為基因缺失所致。突變基因特異型擴增系統(amplification refractory mutation system)法能快速鑒別診斷β-地中海貧血，簡便可靠，可用于中國人非缺失型地中海貧血的基因診斷和產前診斷，便于基層單位應用。α-地中海貧血是由于α-珠蛋白基因缺失或缺陷使α-珠蛋白鏈的合成受到部分或完全抑制而引起的遺傳性溶血性貧血在我國則以南方地區多見，如廣西、廣東、四川、云南等地。由于大部分α-地中海貧血是由于α-基因缺失所致，因此可運用基因診斷法對α-基因進行檢查，針對α-地中海貧血的診斷具有重大的現實意義?；蛟\斷的探測目的物至少包括DNA和mRNA。Mullis建立PCR技術，多年來，這種技術在實際運用中發揮了重要的作用，為遺傳病的診斷提供了更加可靠的依據。PCR是利用DNA聚合酶等在體外條件下，催化一對引物間的特異DN段合成的基因體外擴增技術。Southern雜交是研究DNA圖譜的基本技術，在分析PCR產物和遺傳疾病診斷分析等方面有重要價值，它被認為是分析α珠蛋白基因缺陷的金標準。根據每個突變位點的特異擴增帶來判斷結果，在診斷各種缺失型α-地中海貧血時便于臨床推廣[6]。
文婕等[7]引進簡便、快速的多重PCR技術、PCR-RFLP方法和PCR-RDB法，可準確地進行地中海貧血基因診斷。用于地貧高危胎兒的產前診斷中，對預防重型患兒出生有較好的臨床價值。從112例疑似地貧的患者中檢出α-珠蛋白基因突變和β-珠蛋白基因突變患者共59例,研究表明，α-地貧95％以上為缺失型，其分子基礎主要是α-珠蛋白基因大片段缺失。限制性片段長度多態性(RFLP) 連鎖分析法[8]是用相應的內切酶對正常產物和突變產物進行水解并電泳分離，從而檢測地貧基因?；蛐酒\斷技術在核酸擴增的基礎上，采用熒光標記及引物延伸的方法，可提高檢測結果的敏感性和特異性，由于基因芯片高通量特點，可將α、β地中海貧血基因診斷在一張芯片上完成，適用于大面積普查[9]。
3.3在苯丙酮尿癥中的應用
苯丙酮尿癥（phenylketonuria，PKU）是兒科常見的氨基酸代謝病，因苯丙氨酸羥化酶基因突變導致PAH活性降低或喪失，過量苯丙氨酸和旁路代謝產物的神經毒性作用造成患兒嚴重智能障礙和繼發性癲癇。國內外普遍開展的新生兒疾病篩查是診斷PKU的有效方法，而基因診斷較之生化篩查方法的優勢在于能從DNA 水平了解病因，診斷特異性高，在個體發育的任何階段，任何有核細胞都可以進行診斷，同時也為產前診斷和潛在新治療方法的研究提供依據。Sudha Kohli等[10]采用該多態標記對一例PKU家系進行分析，結果先證者遺傳了來自母親的致病的等位基因1，而胎兒則遺傳了來自母親的正常的等位基因2，從而對胎兒作出了確診。宋等［11］利用測序技術檢測了北方地區230例PKU患兒PAH 基因全部外顯子，發現75種不同的突變（94.6％），其中3種為新發現位點?；蛟\斷結果可能預知PKU的病情輕重程度，指導臨床分類和治療［12］。
3.4在肝豆狀核變性中的應用
肝豆狀核變性又稱Wilson病(Wilson's disease，WD)，是一種常染色體隱性遺傳銅代謝障礙性疾病。WD為目前少數可以治療的神經遺傳病之一，患者如果能在發病早期或癥狀前期即被確診并得到及時治療，大多預后良好，反之，病情逐漸加重甚至危及生命[13]。雖然典型的WD患者根據特征性臨床表現及實驗室銅代謝檢查等不難診斷，但許多患者早期癥狀復雜多樣，極易被誤診為其他疾病[14]，銅代謝檢查又存在假陰性或假陽性結果[15]，因此，本病的早期診斷特別是癥狀前期和產前診斷較為困難。近年來，伴隨基因組計劃出現和發展起來的DNA微陣列技術以其固有的小型化、并行性和高通量等特點，在生物分子信息獲取，特別是生物基因組的再測序、基因多態性的信息檢測和基因表達監測等方面得到了快速的發展和應用。DNA微陣列技術與WD基因高度遺傳異質性的特點相契合，是一種極具潛力的WD基因檢測工具。2003年，Baner等[16]采用等位基因特異性封閉探針(allele-specific padlock probes)結合DNA微陣列技術對75例歐美裔WD患者13個基因突變及多態位點進行檢測，經DNA測，序結果證實其準確率達100％。首次證實了該技術用于WD基因診斷的可行性。Harmut等開發了一種可以檢測60種WD基因突變的DNA微陣列芯片，但仍不能包含一些少見的和新發現的突變[17]。因此，該技術目前尚處于研究探索階段，加之建立DNA微陣列技術平臺投入不菲，其面向臨床應用尚需待以時日。
4結語
隨著“人類基因組計劃”的完成和“后基因組計劃”的實施(即是對基因功能的研究和基因與人體疾病關系的研究)，分子生物學技術將會越來越普及、方便地運用到基因診斷領域?，F代生物科學和其他學科技術的不斷發展和完善，在不久的將來，即可把所有的基因都固定于1塊芯片上時，就成了一塊多基因疾病檢測的萬能芯片，它可適用于任何多基因疾病的檢測，為臨床檢測工作帶來極大的便利?？傊?，分子生物學和分子遺傳學的飛速發展必將極大的促進基因診斷技術的進步。有理由相信，以基因診斷為基礎的基因治療必將成為人類治療自身疾病的主流技術，并極大地促進人類衛生事業的進步。
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第3篇：分子遺傳學綜述范文
1散發性CSVD與VaD相關的遺傳學研究
流行病學研究證實，高血壓、糖尿病、高脂血癥、同型半胱氨酸血癥、C反應蛋白增加、纖維蛋白原升高、吸煙、肥胖、呼吸睡眠暫停、長期慢性感染、卒中、反復發作的短暫性腦缺血發作和缺血性心臟病等是血管病變的危險因素，也是CSVD與VaD共同的危險因素?。對CSVD和VaD的危險因素進行遺傳學研究，進而對其進行有效干預和一級預防對避免卒中和VaD具有重要意義。
基金項目：國家自然科學基金（1160472)；廣西科學研究與技術開發計劃項目：（桂科攻1550054-5)；柳州市科學研究與技術開發計劃：（201F010401)11脂質代謝異常脂質代謝異常是CSVD和VaD的共同危險因素。分子遺傳學研究發現，膽固醇從頭合成的調節劑--固醇轉錄因子調節元件結合蛋白1等位基因攜帶者患癡呆的風險更高；在癡呆患者中，膽固醇"24S-羥化酶的水平有顯著改變M。而在CSVD中，高膽固醇水平對于腦小血管的影響顯而易見，其直接促成腦血管的脂質透明變性,進而引起腦的小血管病變M。
另外一個與癡呆相關的基因是載脂蛋白E4(apolipopro-teinE4,apoE4)的等位基因，它與其他風險因素協同作用直接影響CSVD。上海的一項調查研究證實，VaD患者apoE4出現的頻率顯著高于正常對照組6。另一項研究表明，apoE4的基因多態性與20%的VaD有關。一項關于中國人VaD與apoE4關聯性的薈萃分析表明，apoE4基因多態性與中國VaD患者的發病相關,研究還指出apoE4的等位基因增加患VaD的風險，而apoE的等位基因有防止VaD的作用。
基質金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase,MMPs)的功能是重構組織損傷和修復過程中的細胞外基質。目前為止，此家族有名成員與VaD相關。與VaD相關的MMP4基因啟動子位于（1G/2G,-1607bp),由于鳥嘌呤的插入或缺失，致使2G等位基因和基因型的存在（2G2G和1G2G),進而增強轉錄相關基因的活性[1647]。研究表明，與AD患者及正常對照組相比,VaD患者腦脊液中MMP~9的水平明顯升高,進一步分析發現，MMPs的三種啟動子位點合并基因型能增強VaD的易患性。
12血管血壓因素腦血管出血或梗死與患者的凝血功能息息相關，纖維蛋白原和凝血因子在其中扮演著重要角色。纖維蛋白原基因多態性基因型A與梗死風險相關，隨著纖維蛋白原水平的升高，VaD的風險明顯升高。研究表明，纖維蛋白原基因啟動子A等位基因將增加腔隙性腦梗死的風險。在凝血因子MVal4Leu的多態性研究中，M的纈氨酸等位基因通過增加纖維蛋白的溶解阻力，增加血栓形成風險。凝血因子V、凝血酶原、纖維蛋白原、纖溶酶激活物 以及其他蛋白抑制劑與非遺傳性小血管梗死和VaD的風險相關62。白細胞介素6和細胞間黏附分子1基因的多態性與缺血性腦梗死顯著相關，其組合更增加了缺血性腦梗死的發生風險2。血管內皮型一氣化氮合酶有增加不完全皮質下梗死和VaD的風險。關于血管內皮型一氣化氮合酶基因型G94T和94TT的多態性研究表明，兩者與亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR)的C677TT多態性及血管緊張素轉換酶的D/D基因型協同關聯,增加缺血性腦梗死的風險，可與高血壓、糖尿病、吸煙、酗酒等進一步產生協同效應。
血管緊張素轉換酶的D/D基因型和MTHFR的C677TT基因型與不完全皮質下梗死及VaD的發病相關,認為其是腦白質病變的獨立危險因素，與腦白質的改變以及認知功能衰退密切相關M。此外,MTHFR的C677TT基因型與血管緊張素轉換酶的D/D基因型表現出協同效應。但目前關于血管緊張素轉換酶D/D基因型與腦卒中及VaD的研究尚存在爭議,這可能是由種族差異或其他協同因素造成的,也可能是樣本量的問題。
1炎癥與氣化應激因素同型半胱氨酸水平的升高可產生過多的活性氣并抑制一氣化氮合酶，進而造成血管功能障礙；同時同型半胱氨酸又促進脂蛋白a與纖維蛋白結合，產生自由基,促進低密度脂蛋白氣化，進一步導致卒中發作和VaD發生。
MTHFR是同型半胱氨酸代謝的主要酶類之一。MTHFRC677T的多態性與年輕患者的腦缺血相關,其TT型基因與無癥狀腦梗死及腦白質病變相關2。
血小板內皮細胞黏附分子1是白細胞跨內皮遷移的關鍵介質,其基因的多態性是冠狀動脈疾病與血清血小板內皮細胞黏附分子1水平的共同風險因素，其水平的升高增加了腦梗死的風險,可能與VaD發病及再次加重相關。
谷胱甘肽-轉移酶1具有抗氣化應激作用，其外顯子4(Ala140Asp和Glu155Glu)是基因的兩個錯義突變。研究表明，谷胱甘肽-S-轉移酶1Ala140Asp多態性降低了酶的活性，降低了抗氣化應激的作用，增加了腦梗死和VaD的易患風險。
14其他研究證實,新發現的17q25基因位點與缺血性卒中的白質高信號相關,特別是與rs994的多態性有關。同時此研究進一步說明，17q25單核苷酸的多態性與腔隙性腦梗死并無關聯。雖然17q25基因位點與白質高信號有關，但并不是通過責任血管和小血管促進梗死發生，具體原因還未見相關報道。
最近的一項全基因組關聯研究也未發現VaD與散發性CSVD間存在確定的遺傳關聯。研究表明，腫瘤壞死因子基因的啟動子（C-770T的T序列和TTGAT)表達的降低可增加女性患VaD的易患性。非受體酪氨酸激酶SYK基因的內含子的rs290227多態性增加患VaD風險。對血小板白細胞C激酶底物同源性結構域B家族2成員的相關性研究也傾向于其對VaD有遺傳易患性。
2單基因遺傳性CSVD與VaD的遺傳學研究
單基因遺傳性CSVD主要有家族性淀粉樣腦血管病(familialcerebralamyloidangiopathy,FCAA)、伴有皮質下梗死
和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈?。╟erebralautosomaldominantarteriopathywithsubcorticalinfarctsandleukoen-cephalopathy,CADASIL)、伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈?。╟erebralautosomalrecessivearteri-opathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathy,CARA-
SIL)、伴視網膜病的遺傳性小血管病、彌漫性軀體性血管角化瘤病等。
FCAA是一種因淀粉樣蛋白積聚在血管壁導致的卒中和VaD,其至少包括以下幾種類型：荷蘭型，是由第21號染色體APP695基因的61位密碼子發生了G-C的單一位點突變；冰島型，位于20p112的CC基因外顯子CTG突變為CAG,并存在限制性內切酶識別位點的缺失；此外還有Flemish突變、北極型突變、愛何華型突變等。散發性FCAA主要與載脂蛋白E基因、早老素基因、a抗糜蛋白酶基因、腦啡肽酶基因、Ap降解酶以及轉錄生長因子h等的基因突變有關。
CADASIL的致病基因是Notch基因，現已發現190多種Notch基因多態性與CADASIL有關。Notch基因位于表皮生長因子受體的串聯重復區，其基因突變導致半胱氨酸殘基的增益和損失,影響血管平滑肌功能和血管內環境的穩定，導致這些血管平滑肌細胞凋亡缺陷，影響微血管功能，繼發神經元損傷。
CARASIL的主要癥狀與CADASIL相似,半數患者有卒中發作,而無卒中癥狀的患者主要表現為進行性腦功能損害，也可出現精神癥狀。研究表明，HTRA1基因突變與CARASIL
有關。
伴視網膜病的遺傳性小血管疾病主要有種類型，其中遺傳性視網膜病未見有癡呆病例報道；伴視網膜■腎病^卒中的遺傳性內皮細胞病雖有卒中癥狀,但也未見癡呆病例報道；大腦視網膜血管病有卒中和癡呆癥狀。三者的致病基因均定位于p211~p21,屬常染色體顯性遺傳。目前研究認為，伴視網膜病的遺傳性小血管疾病致病基因位于p211~p21的DS157~DS564區域，具點尚未見報道。
彌漫性軀體性血管角化瘤病的臨床癥狀幾乎遍布全身各個臟器,在中樞神經系統表現為卒中、感覺性神經性耳聾以及VaD,其是一種性連鎖遺傳性疾病，是位于Xq22位點的a^半乳糖苷酶A基因突變,導致溶酶體X^半乳糖苷酶A功能缺陷，鞘磷脂GB在全身各個系統的血管異常表達。彌漫性軀體性血管角化瘤病的基因突變主要是a^半乳糖苷酶A的單錯義突變、插入、重復和復合重整。
第4篇：分子遺傳學綜述范文
關鍵詞：阿爾茲海默；基因因素；易感基因
阿爾茨海默?。ˋlzheimers'disease，AD）是一種一種進行性認知功能減退的神經退行性疾病，主要發生于老年人群，是老年認知衰退的首要病因，因此俗稱為"老年性癡呆"。隨著世界人口老齡化現象的加劇，在發達國家，AD已成為僅次于心血管病、腫瘤和卒中而位居第4位的致死原因，由此而帶來的家庭和社會問題也越來越多的受到人們的關注。2013年12月，國際老年癡呆癥協會公布了一項最新統計報告，當前全球有AD患者4400萬，預計在2030年患者人數將達到7600萬，2050年可能會飆升至1.35億。而此前，英國《新科學家》周刊曾報道，中國AD患者數量全球居首。
鑒于阿爾茲海默病治療的巨大市場空間，全球有近二百家公司躋身于這一領域，其中不乏像輝瑞、強生、Baxter國際這樣的大公司，然而目前仍未有療效極佳的藥物問世。例如，強生與輝瑞聯合研發的阿爾茨海默病免疫治療藥物bapineuzumab靜脈注射液以及Baxter國際的Gammagard都在III期試驗因未達到預期療效而被終止。研究一致表明對于AD進行早期干預，可以有效的延緩AD的發病進程。因此探究AD的發病原因，有效對其進行干預是目前研究的熱點。一般認為AD是遺傳基因與環境因素共同作用的結果，而遺傳在阿爾茨海默病發病中起重要作用。
目前臨床上根據發病年齡的早晚，以65歲為界限，把AD劃分為兩種類型：早發型家族性AD（early onset AD，EOAD）和晚發型AD（late onset AD，LOAD），二者的遺傳特性亦有區別[1]。前者呈孟德爾常染色體顯性遺傳，目前研究表明前淀粉樣蛋白基因（amyloid precursor protein，APP）、早老素1基因（presenilin1，PS1）和早老素2基因（presenilin 2，PS2）與早發性家族性 AD的發病密切相關[2]；后者占AD總人數的90%以上，為多基因遺傳疾病，其遺傳性更為復雜和異質，對報道的一些與相關性較大的LOAD易感基因綜述如下：
1載脂蛋白E（APolPiporoteniE，APoE）
既往的AD連鎖分析和近年的全基因組關聯研究（Genome Wide AssociationStudies，GWAS）500多種LOAD的風險基因，但目前，只有位于19號染色體上的ApoEε4等位基因確定為LOAD發病易感基因[3] ApoE是載脂蛋白的重要一個類型，主要參與機體的脂代謝，是膽固醇通過通過血腦屏障從腦步清除的的重要載體[4]。它的功能缺陷會直接導致脂代謝的紊亂。ApoE共有3個等位基因：ε2、ε3和ε4，其中ε3頻率最高，這3個等位基因不同組合可組成ApoE基因6中不同的基因型（ε2/2、ε2/3、 ε2/4、ε3/3、ε3/4、ε4/4）。在不同國家和不同種族人群中開展大量相關研究，均證實ApoEε4等位基因為LOAD的危險因素，增加攜帶者發病風險，提前發病年齡且呈劑量依賴性。在EOAD亦發現同樣特點。然而，這一基因多態性不能解釋所有的遺傳易感性，約50% ApoEε4等位基因攜帶者并不發展為 LOAD，而近40% LOAD患者并不攜帶 ApoEε4等位基因。因此，尋求其他的易感基因，對于將來AD的基因診斷和治療至關重要。
2聚集素基因（clusterin gene，CLU）
早在上世紀90年代，即有研究者提出CLU可能為潛在AD易感基因。clusterin 是腦內一種重要的糖蛋白，由神經元和星形細胞分泌，基因具有與APoE相似的生物學功能。隨著分子遺傳領域的發展，2009年歐洲兩項大規模全基因組關聯性研究均表明CLU基因的單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）與LOAD發病相關， 而且與ApoE不存在交互作用。SNP位點定位在rslll3600，這項結論在高加索人群和亞洲人群中都得到驗證[5]。
3線粒體外膜轉移酶40（translocase of outer mitochondrial membrane 40 homolog ，TOMM 40 ）
TOMM 40做為近幾年阿爾茲海默易感基因研究的熱點，在于它不僅可以較準確預測AD病例，還可以確定病癥出現的年齡。有研究者通過研究發現，TOMM 40基因的攜帶連續T堿基的長度所形成的基因多態性對應的患者發病年齡有所不同[6]，TOMM 40基因多態性可增加AD的易感性。例如一個人若遺傳到從他父母的攜帶著長T 的Tomm40和ApoEε3，那他患上AD的時間可能會是60歲。如果他們遺傳的是一個短T形式的Tomm40，那么患老年癡呆癥的年齡會推遲到70歲。如果他們從父母那里遺傳的兩個都是短T形式的Tomm40則意味著攜帶者可能將永遠不會患AD。武田（Takeda）及合作伙伴Zinfandel制藥在波士頓舉行2013年阿爾茨海默氏癥協會國際會議（AAIC）上公布了一項新研究的數據，透漏聯合研發的關于阿爾茲海默癥的生物標記物TOMM40研究進展順利，正開發用于識別在未來5年內呈現AD的高風險個體。該生物標記物目前能夠有70%～80%的概率正確預測阿爾茲海默癥的病情發展。
4編碼2型髓樣細胞（triggering receptor expressed on myeloid cells TREM2）觸發受體的基因
在2012年11月14日的《新英格蘭醫學》雜志上，科學家們發表了一項有關AD易感基因的新報告，該報告提示一種TREM2基因罕見變異型R47H參與了LOAD的病理過程。研究人員通過對2.5萬余人的先關數據進行研究分析，發現了這一罕見變異與阿爾茨海默氏癥高風險之間的聯系[7]。諾丁漢大學人類基因組學和分子遺傳學教授Kevin Morgan教授說："到目前為止看到與這一新突變相關的疾病風險是最大的。"
5磷脂酶D3（phospholipase D3，PLD3）
由華盛頓大學醫學院的研究人員領導的一個研究小組，通過一項全基因組測序技術，確定PLD3的罕見突變可將個體生命后期形成阿爾茨海默氏癥的風險提高2倍[8]。這項研究發表在2013年12月11日的《自然》（Nature）雜志上。在實驗室開展的另一項研究表明PLD3是通過調控生成淀粉樣蛋白的基因的活性，來影響阿爾茨海默氏癥風險。
隨著老年社會的到來，AD給個人、家庭和社會帶來的影響也日漸突出。但是，臨床上暫時沒有行之有效的藥物。臨床證據表明：目前AD不可治愈，但是不代表其不可治療。提前或發病初期進行干預治療，是目前治療阿爾茲海默最有效的措施。然而，AD起病隱蔽，大多患者到醫院診治時已經錯失治療的最佳時期，因此，明確其發病機理、探索早期高效診斷方法是應對 AD 的關鍵。研究阿爾茨海默病的遺傳易感基因對于開展人群的預防、防止和延緩AD的發生具有重要意義。
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第5篇：分子遺傳學綜述范文
不孕癥是一種常見的婦科疾病。有正常性生活，未經避孕一年未妊娠者，稱為不孕癥（infertility）。未避孕而從未妊娠者稱為原發性不孕;曾有過妊娠而后未避孕連續一年不孕者稱為繼發性不孕。不孕癥發病率因國家、民族和地區不同存在差別。我國不孕癥發病率7%-10%。反復流產和異位妊娠而未獲得活嬰，目前也屬于不孕不育范圍。[1]
不孕癥是世界性的健康問題，關系著家庭社會的穩定與和諧，因此越來越受到了醫學界的重視。筆者查閱了近年來的文獻成果，將女性不孕癥的研究治療現狀進行綜述。
1病因病機
引起不孕癥的因素有很多，可能在女方、男方或男女雙方。女方因素約占40%，男方因素占30%-40%，男女雙方因素占10%-20%。[2]本文主要討論女方因素。女性不孕因素以排卵障礙和輸卵管因素居多。
1.1 排卵障礙[3]占不孕癥的25%-35%。排卵功能紊亂導致不排卵，主要原因有：①下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂，包括下丘腦、垂體器質性病變或功能障礙。②卵巢病變，如先天性卵巢發育不良、多囊卵巢綜合征、卵巢早衰、卵巢功能性腫瘤、卵巢不敏感綜合征等。③腎上腺及甲狀腺功能異常也能影響卵巢功能。
1.2輸卵管因素：輸卵管阻塞或輸卵管通而不暢約占女性不孕因素的1/2[4]。慢性輸卵管炎引起傘端閉鎖或輸卵管黏膜破壞，可使輸卵管完全阻塞導致不孕。此外，輸卵管發育不全、盆腔炎性疾病后遺癥、子宮內膜異位癥也可導致輸卵管性不孕。[5]
1.3子宮和宮頸因素：子宮畸形、子宮黏膜下肌瘤、子宮內膜炎、子宮內膜結核、子宮內膜息肉、宮腔粘連等均能影響受精卵著床，導致不孕。宮頸黏液分泌異常、支、衣原體導致的宮頸炎癥及宮頸黏液免疫環境異常，影響通過，均可造成不孕。[6]
2 女性不孕的常規治療
女性不孕癥的常規治療一般根據病患的具體情況，從治療生殖道器質性病變、誘發排卵和免疫性不孕的治療三方面著手。
2.1 治療生殖道器質性病變
2.1.1輸卵管慢性炎癥及阻塞的治療
2.1.1.1一般療法：對卵巢功能良好、生育要求不迫切的年輕患者先試行保守治療，口服藥物同時配合超短波、離子透人等促進局部血液循環，有利于炎癥消除。[7]
2.1.1.2輸卵管成形術：對輸卵管不同部位阻塞或粘連可行造口術、整形術、吻合術以及輸卵管子宮移植術等，應用顯微外科技術達到輸卵管再通目的。對較大的輸卵管積水，目前主張切除或結扎，阻斷積水對子宮內膜環境造成的干擾，為輔助生殖技術創造條件。[8]
2.1.1.3輸卵管內注藥：用地塞米松磷酸鈉注射液5mg，慶大霉素4萬U，加于0.9%氯化鈉注射液20ml中，在150mmHg壓力下經宮腔緩慢注人，能減輕輸卵管局部充血、水腫，溶解或軟化粘連。應于月經干凈2-3日后進行。[9]
2.1.2卵巢腫瘤：有內分泌功能的卵巢腫瘤可影響卵巢排卵;較大卵巢腫瘤可造成輸卵管扭曲，導致不孕。對性質不明的卵巢腫瘤傾向于手術探查，剔除或切除并明確性質后進行不孕治療。[10]
2.1.3子宮病變：子宮黏膜下肌瘤、內膜息肉、子宮縱隔、宮腔粘連等影響宮腔環境，干擾受精卵著床和胚胎發育，可行宮腔鏡進行切除、粘連分離或矯形手術。較大子宮肌瘤影響子宮形態，可致習慣性流產，應予剔除。[11]
2.1.4子宮內膜異位癥：首診應進行腹腔鏡診斷和治療后輔以抗雌激素藥物治療，重癥和復發者應考慮輔助生殖技術幫助妊娠。[12]
2.2 藥物誘發排卵
在不孕癥的治療中，常用的誘發排卵藥物包括氯米芬、絨促性素和澳隱亭。[13] [14] [15]
2.2.1氯米芬（domiphene）：為誘發排卵首選藥物。適用于體內有一定雌激素水平者和下丘腦-垂體軸反饋機制健全的患者。月經周期第5日起，每日口服50mg（最大劑量達150mg/日），連用5日，3個周期為一療程。排卵率達80%，妊娠率為30%一40%。用藥后應行超聲排卵監測，卵泡成熟后用絨促性素（hCG）5000U一次肌注，36-40小時后自發排卵。排卵后加用黃體酮20-40mg/d或hCG2000U，隔3日一次肌注，進行黃體功能支持。
2.2.2絨促性素（hCG）：結構與LH極相似，常在促排卵周期卵泡成熟后一次注射5000-10000U，模擬內源性LH峰值作用，誘導卵母細胞減數分裂和排卵發生。
2.2.3尿促性素（HMG）：系從絕經后婦女尿中提取，又稱絕經促性素，75U制劑中含FSH和LH各75U，促使卵泡生長發育成熟。于周期第2-3日起，每日或隔日肌注HMG75-150U，直至卵泡成熟。用藥期間需B型超聲和血雌激素水平監測卵泡發育情況，卵泡發育成熟后hCG5000-1000OU一次肌注，促進排卵及黃體形成。
2.2.4黃體生成激素釋放激素（LHRH）：為下丘腦分泌的一種激素。LHRH脈沖療法適用于下丘腦性無排卵。采用微泵脈沖式靜脈注射，脈沖間隔90分鐘，連續脈沖用藥17-20日可獲較好排卵率和妊娠率。
2.2.5澳隱亭：屬多巴胺受體激動劑，能抑制垂體分泌催乳激素（PRL）。適用于高泌乳素血癥導致排卵障礙者。從1.25mg/d開始，酌情加量到2.5mg/d，分兩次口服，催乳激素降至正常水平后繼續用藥1-2年，每3-6個月復查血清PRL水平?；謴团怕崖蕿?5%-80%，妊娠率為6O%。
2.3 免疫性不孕的治療
因抗抗體陽性與不育關系尚不確定，目前缺乏肯定有效的治療方法和療效指標。對抗磷脂抗體綜合征陽性的自身免疫性不育患者，應在明確診斷后，采用潑尼松每次10mg，每日3次，加阿司匹林80mg/d，孕前和孕中期長期口服，防止反復流產和死胎發生。[16]
3 輔助生殖技術
輔助生殖技術（ART）是指在體外對配子和胚胎采用顯微操作技術幫助不孕夫婦受孕的方法，包括人工授精、體外受精-胚胎移植、卵細胞漿內單注射及其他衍生技術等。
3.1人工授精
人工授精（Al）是將通過非方式放人女性生殖道內使其受孕的一種技術。包括使用丈夫人工授精（AIH）和用供精者人工授精（AID）。按國家法規，目前AID來源一律由衛生部認定的人類庫提供和管理。目前臨床上較常用的人工授精方法為宮腔內人工授精：將洗滌處理后去除精漿，取0.3-0.5ml懸浮液，在女方排卵期間通過導管經宮頸管注人宮腔內授精。人工授精可在自然周期和促排卵周期進行，在促排卵周期中可能有2個以上卵子排出，導致多胎妊娠發生率升高和發生卵巢過度刺激綜合征等一系列并發癥。[17]
3.2體外受精與胚胎移植
體外受精-胚胎移植（IVF-ET）技術指從婦女卵巢內取出卵子，在體外與受精并培養一階段形成胚胎移植到宮腔內并發育成胎兒，通常被稱為“試管嬰兒”。[18]床上輸卵管性不孕癥、原因不明的不孕癥、子宮內膜異位癥、男性因素不孕癥、排卵異常、宮頸因素等均為IVF-ET的適應癥。IVF-ET的主要步驟為：藥物促進與監測卵泡發育，B型超聲介導下取卵，配子體外受精和胚胎體外培養，胚胎移植和黃體支持。常見并發癥有卵巢過度刺激綜合征和多胎妊娠。[19]
3.3卵細胞槳內單注射
主要用于治療重度少、弱、畸形癥的男性不育患者，IVF―ET周期受精失敗也是ICSI的適應證。ICSI的主要步驟：促排卵和卵泡監測同IVF過程，B型超聲介導下取卵，去除卵丘顆粒細胞，行卵母細胞漿內單顯微注射受精，胚胎體外培養，胚胎移植及黃體支持治療同IVF技術。[20]
3.4胚胎植入前遺傳學診斷
1990年該技術首先應用于X-性連鎖疾病的胚胎性別選擇。技術步驟是從體外受精第3日的胚胎或第5日的囊胚取1-2個卵裂球或部分細胞進行細胞和分子遺傳學檢測，檢出帶致病基因和異常核型胚胎，將正常基因和核型胚胎移植，得到健康下一代。主要解決有嚴重遺傳性疾病風險和染色體異常夫婦的生育問題。目前因細胞和分子生物學技術的發展，許多類型單基因疾病和染色體異常核型均能在胚胎期得到診斷，阻斷部分嚴重的遺傳學疾病在子代的下傳。[21]
4 討論
不孕癥是困擾人類的世界性問題。在科技日益發達的現代，越來越多的不孕癥患者通過各種各樣的方式得到治愈，擁有了自己的孩子，但還是有一些病患不能得到有效的醫治，這是未來臨床和研究中需要進一步探索的領域。
不孕癥的治療方法有常規的藥物治療和手術治療，也有輔助生殖技術治療，這些療法各有優勢也各有劣勢。臨床中應該根據病患的具體情況來具體選擇使用一種或多種的治療方式。
在治療不孕癥的方法和技術中，輔助生殖技術因涉及大量倫理、法規和法律間題需要嚴格管理和規范。同時新技術蓬勃發展，例如卵漿置換、核移植、治療性克隆和胚胎干細胞體外分化等胚胎工程技術的進步，必將面臨許多倫理和社會問題的約束和挑戰。
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第6篇：分子遺傳學綜述范文
先天性心臟病( congenital heart disease， CHD)是一種嚴重威脅患兒健康的常見出生缺陷，在新生活嬰的患病率為8‰～10‰，是我國出生缺陷監測的主要病種，也是病殘兒鑒定中較常見的疾病，其主要臨床表現為心臟、大血管的發育異常，包括室間隔缺損(VSD)、房間隔缺損(ASD)、動脈導管未閉(PDA)、法氏四聯癥(TOF)、主動脈弓離斷(IAA)、主動脈右置、永存動脈干(TA)等癥。較嚴重的先心病多伴有心外畸形及多種功能障礙，如腭裂、唇裂、免疫功能下降、語言障礙、身體和智力發育不良等。近幾年來有較多學者從分子遺傳學角度闡述和研究先心病的病因和病機，Wilson等早在1992年提出有些先心病的病因是由于22q11微缺失。22q11缺失綜合征(22q11 deletion syndrome， 22q11DS)是人類最常見的遺傳綜合征之一，發生率約為1 /4 000[1]。主要包括了以臨床特征定義的DiGeorge綜合征(DGS) 、腭-心-面綜合征(velocardiofacial syndrome， VCFS) [2] 及圓錐動脈干-異常面容綜合征(conotruncal anomaly face syndrome，CAFS)等。上述諸多綜合征均具有共同的遺傳學基礎，即22q11微缺失的比率均較高，分別為88%、85%和100% ，且不同患者的缺失片段常有重疊，而普通人群中此缺失比率僅為1 /萬[3， 4] ，故提出應統稱為22q11DS，在此命名規范的過程中，關于此癥的遺傳學、臨床表現、診斷等方面的研究已逐步完善。目前認為22q11中不同基因的突變可能是引起不同表型先心病的關鍵。22q11包括三種主要基因，Tbx1基因、Ufd1 l基因和稱TUPLE 基因。現僅就22q11微缺失與胎兒先心病的關系進行綜述。
1染色體22q11中關鍵基因定位及結構
1. 1Tbx1基因Tbx1基因是最受關注的基因。Tbx1 基因為T2box基因家族成員，該基因家族作為轉錄因子調控胚胎的生長發育過程，含有進化過程中保守性強的保守片段。Tbx1有10個外顯子， 3種mRNA亞型[5]。研究者認為引起CATCH22綜合征心血管畸形的主要原因是Tbx1基因單倍體短缺及基因突變[6]。在鼠胚發育過程中Tbx1參與咽弓生長發育，神經嵴細胞的正確遷移及在咽弓的正常分布、外周腦神經的分布及心臟圓錐干的分化發育和隔膜的形成。Tbx1純合性突變小鼠咽弓發育不良，咽弓缺少特征性的節段性結構而形成簡單的管狀外觀，神經嵴細胞遷移到達咽弓后迷失了方向，由于咽弓的分布異常，第3、4和6咽弓動脈不能形成，心臟隔膜形成異?；虿话l育及流出道異常等[7~9]。但在人類基因突變研究中，在DGS/VCFS患者中未篩查到Tbx1基因突變。也有陽性報道， Gong等(2001年)在未發現缺失的DGS/VCFS患者及非綜合征性圓錐干畸形患者中檢測到Tbx1基因的突變，但這些突變是否為主要的致病原因尚不清楚。
1.2TUPLE基因TUPLE基因也稱Hira 基因。TUPLE基因種屬間高度保守，編碼含1018個氨基酸的轉錄蛋白，該蛋白有7個WD40重復功能區，形成螺旋狀結構，參與蛋白間的相互作用，在細胞周期中與cyclin2CDK2結合，使第555 位脯氨酸被其磷酸化，參與細胞周期的調節。TUPLE蛋白在胚胎發育的過程中呈動態表達，胚胎早期在鼠、雞胚的神經上皮、遷移前和遷移中的神經嵴細胞及頭間充質中表達，隨后在神經嵴細胞遷移到達的組織及鰓弓、體節和前肢芽表達。TUPLE基因是胚胎存活、正常發育及神經嵴細胞的正確遷移必不可少的。TUPLE基因純合性突變可導致小鼠由于胎盤形成異常、原腸胚缺陷和心臟形成障礙而死亡，雜合性突變則可引起神經組織的破壞。TUPLE基因突變使胚胎不能進行軸向旋轉和心臟的環化而引起CHD[10] 。但TUPLE基因突變是否會引起人類的CATCH22綜合征，目前尚未定論。
1. 3Ufd11基因Ufd1l基因是一種酵母基因同源物，從酵母到人類該基因高度保守，有12 個外顯子，在5′端存在不同的轉錄起始位點[ 11 ] ，參與泛素蛋白降解[ 12 ]。Ufd1l蛋白在第1到第4咽弓的尖端高表達，尤其是在腭原始部位和額鼻部高表達。Ufd1l蛋白在端腦中部表達，隨胚胎發育端腦中部將形成海馬，與長期記憶有關，Ufd1l蛋白缺失會影響海馬的發育，導致學習能力下降。Ufd1l蛋白在CATCH22綜合征的受累組織中表達并參與神經嵴細胞發育的通路均提示Ufd1l蛋白在CATCH22綜合征的發病機制中起重要作用。Kariyazono等(2001年)認為Ufd1 l蛋白單倍體短缺導致某種蛋白質的積聚影響心臟和顱神經嵴細胞的發育及未成熟胸腺凋亡，引起主動脈離斷、腭裂等顱面部畸形及胸腺發育不良。但對39例CATCH22綜合征患者進行Ufd1l蛋白基因突變的篩選，除了在起始密碼子上游2277bp處發現AC的沉默突變外，未發現有突變存在。
222q11的功能人類
22號染色體長臂1 區1 帶( 22q11) 微缺失引起CATCH22 綜合征。CATCH22 綜合征是一組臨床癥狀的英文單詞首寫字母縮略詞， 分別代表cardiac defects(C， 心臟缺陷) ， abnormal faces (A， 異常面容) ，thymichypoplasia( T， 胸腺發育不良)， cleft palate(C， 腭裂)，hypocalcemia(H， 低鈣血癥)， deleted chromosome 22( 22， 第22 號染色體缺失)。人類染色體22q11 微缺失是引起以上這些臨床癥狀的遺傳學基礎， 檢測22q11 微缺失是臨床診斷CATCH22的重要指標， 尤其是可以通過檢測羊水細胞、絨毛細胞中胎兒是否攜帶22q11 微缺失進行產前診斷， 減少遺傳性疾病患兒的出生率， 有利于優生優育。
322q11與胚胎心臟發育的關系
22q11微缺失 患者表現為多器官缺陷，而且多是同時發生，在胚胎期有共同的先兆，提示22q11 的發生源于發育過程中的缺陷。在胚胎發育過程中，存在一個“形態發生反應單元”(morphogenetically reactive unit) ，各種不利的遺傳和環境因素可破壞這一單元。實驗證據表明22q11DS的“形態發生反應單元”是頭顱部的神經嵴。神經嵴細胞遷移到心臟的流出道，同時對肺動脈隔膜的形成也是必需的。在雞胚胎研究中，去掉神經嵴細胞可導致總動脈流出道和大動脈易位。由此推測，人類染色體22q11 區域內存在影響神經嵴遷移、分化的基因。這些基因的缺失破壞了22q11DS 的“形態發生單元”，而表現出相應的先天性心臟缺陷等多種臨床癥狀[13 ] 。研究者對22q11. 2 典型缺失區域進行了分析，在1.5～3.0Mb 區域中分離出4 個重復序列和30 多個基因，重復序列均位于缺失或易位的斷點上，而基因則定位于300～600kb 的共有缺失片段即DiGeorge關鍵區域中 。
422q11與先天性畸形關系研究
提出22q11微缺失是先心病的主要病因， 故將此征稱之為CATCH22。Burn等( 1993年)報道CATCH22 在新生兒的發病率為1 /3 000; Steven等( 1997年)認為DiGeorge綜合征和腭-心-面綜合征常合并心室流出道和主動脈弓畸形; Takao等(1997年)提出腭- 心- 面綜合征、DiGeorge綜合征和圓錐動脈干-異常面容綜合征這些曾認為是獨立的綜合征，有類似的臨床重疊表現都有22q11. 2缺失。而且多合并有心室流出道和主動脈弓畸形，該項研究提示需對22q11微缺失引起類似心血管畸形的可能性進行更深入的研究。80%的22q11微缺失者患先天性心臟病，最典型的是心臟圓錐干畸形，包括法樂四聯癥、肺動脈閉鎖伴室缺、永存動脈干、主動脈弓離斷、大動脈異位和右室雙流出道。Marino等[14 ]認為CATCH22綜合征中的先天性心臟病類型以永存動脈干( PTA)A3型最多見，動脈干從右室發出，常與IAA伴發。永存動脈干是一種罕見的CHD，而在CATCH22綜合征中則是常見類型。
5展望
22q11DS 臨床表現多樣、復雜，表型和基因型之間關聯不密切，即使是在同一家系中表型也多樣。這給22q11DS 的臨床診斷帶來了困難。22q11DS 是引起先天性心臟病的第二常見遺傳因素，先天性心臟病在正常人群中發病率較高，大約為1 % ，且預后不良。因而22q11DS 診斷技術與產前診斷技術的研究，對預防出生缺陷，實行優生優育具有重要的意義。22q11DS 的染色體缺失區域大約3Mb ，在該區域中已經分離出一系列基因，在這些基因中，哪些在22q11DS 發生中起著主要作用以及它們之間如何相互作用，有待于進一步的研究。shh 調節Tbx1 基因的表達，但具體的調節方式還不是很清楚， Tbx1 基因是否通過FGF8 因子對神經嵴細胞起作用也還需要進一步闡明。
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13Hu DX， Yang FJ . The gene diagnosis and therapy of cardiovascular disease. Beijing : People's Medical Publishing House ， 2004 : 20 - 21.
第7篇：分子遺傳學綜述范文
腦梗死（cerebral infarction，CI）又稱缺血性腦卒中，是各種原因引起的腦部血液供應障礙，使局部腦組織發生不可逆損害，導致腦組織缺血、缺氧性壞死，并出現偏癱、偏身感覺障礙、偏盲、言語障礙、眩暈、吞咽困難、共濟失調等一系列的局灶性神經功能缺損癥狀和體征。臨床上包括動脈粥樣硬化（AS）性血栓性梗死、腦栓塞、腦分水嶺梗死、腔隙性梗死（LACI）、無癥狀性梗死等。按照牛津郡社區卒中研究分型（OCSP分型）分為完全前循環梗死（TACI）、部分前循環梗死（PACI）、后循環梗死（POCI）、腔隙性梗死。腦梗死是神經系統的常見病及多發病，致殘率及致死率較高，嚴重危害人類的健康。其病理生理過程較為復雜，涉及多種危險因素，例如年齡、高血壓、糖尿病、高血脂、動脈粥樣硬化、吸煙、飲酒等。常見的危險因素并不能解釋所有缺血性腦卒中的原因，遺傳因素的作用逐漸受到關注【sup】［1］【/sup】。日前已經發現多種與腦梗死相關的基因多態性，本文將主要綜述國內外研究熱門的幾種與腦梗死相關的基因多態，以期對腦梗死的致病基因研究有更全面的了解，獲得對腦梗死遺傳易感性更為全面的認識。
1 炎癥細胞因子基因
1.1 腫瘤壞死因子（TNF） 腫瘤壞死因子作為1種具有多種生物效應的促炎性因子，國外研究表明TNF-α基因多態性與腦梗死具有一定相關性。TNF-α基因是一種潛在的免疫調節劑和促炎性因子，除了參與自身免疫和感染性疾病外，還在動脈粥樣硬化和肥胖、胰島素抵抗、內皮損傷、氧化張力等方面起重要作用。Schreyer等【sup】［2］【/sup】應用免疫組化染色技術發現動脈粥樣斑塊內存在大量TNF-β表達，而正常血管組織中卻沒有TNF-β，TNF-β基因敲除（TNF-β- /- ） 小鼠的動脈粥樣斑塊面積相對于對照組減小約60%，提示在斑塊形成和發展過程中可能起到重要作用。
1.2 E-選擇素（E-selectin）基因 E-選擇素是體內一種促炎細胞因子，參與多種白細胞（包括粒細胞、巨噬細胞和單核細胞等）及CD4【sup】+【/sup】記憶性T細胞亞群的黏附與聚集作用，同時減慢血流中的白細胞流動，使其滾動到血管內皮表面，在整合素的參與下使白細胞緊密黏附于內皮表面，并介導白細胞的滲出，參與動脈粥樣硬化的形成【sup】［3］【/sup】。分子生物學研究表明，E-selectin第4外顯子基因中存在A561C堿基突變，該突變與動脈粥樣硬化的形成、高血壓病等多種疾病相關【sup】［4］【/sup】。有研究證實，E-selectin基因第4外顯子561位點存在A/C多態性，這種基因多態性的存在可能影響E-selectin基因表達和功能，并且跟多種疾病的發生密切相關【sup】［5］【/sup】，張蘊莉等【sup】［6］【/sup】研究認為E-selectin與腦血栓形成關系密切，但與腦梗死是否有關聯，是否能通過影響血脂代謝影響腦梗死的病程等，尚缺乏有利論斷。
1.3 白細胞介素-6（IL-6）因子 IL-6于1980年首被發現，它直接或間接參與動脈粥樣硬化的形成，與腦梗死密切相關。IL-6基因啟動子區域-634位點存在C/G替換單核苷酸多態性（SNP） 。研究發現該位點多態性與動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗（IR）等疾病有關。Manginas等【sup】［7］【/sup】研究表明IL-6 -174G/C基因多態性與各種動脈粥樣硬化性心臟病及無癥狀性頸動脈粥樣硬化有關。Revilla等【sup】［8］【/sup】在IL-6基因啟動子區域發現174G/C多態性，主要是CC基因型和C等位基因頻率與患者腔隙性腦梗死的發生有明顯相關性。韋葉生等【sup】［9］【/sup】研究證明，IL-6基因啟動子-572C/G多態性與腦梗死有相關性，谷文萍等【sup】［10］【/sup】以湖南地區漢族人群為對象，通過比較腦梗死組與對照組IL-6 -634C/G基因型分布及等位基因頻率，差異無統計學意義（P>0.05） ，提示此位點基因多態性可能不是湖南漢族人群腦梗死發病的遺傳易感基因，仍需大樣本實驗進一步驗證。
2 載脂蛋白E（ApoE）基因
ApoE作為乳糜微粒殘基受體和低密度脂蛋白（LDL）受體的配體在血脂代謝中起重要作用，其結構基因上已經發現有ε2、ε3、ε4 3種等位基因，載脂蛋白ε4為動脈粥樣硬化的危險因子，其機制不僅限于對三酰甘油（TG）代謝的影響，動脈粥樣硬化病變區ApoE和脂蛋白脂酶的過度表達可能對病變產生直接作用。雖然國內外已經對ApoE基因多態性與腦梗死關系進行了大量研究，因病例選擇、生活環境和方式、遺傳背景等諸多因素影響，普遍認為ε4等位基因是腦梗死的遺傳易感因子，ε2 和ε3 等位基因對腦血管疾病的保護性作用還存在爭議【sup】［11］【/sup】，需要做進一步綜合性分析。
3 血管緊張素轉換酶（ACE）
ACE是腎素-血管緊張素-醛固酮系統的限速酶，在血管張力的調節和血管平滑肌細胞的增生中起重要作用，直接影響動脈粥樣硬化的過程。ACE基因有3種表型，即DD型（兩條等位基因為缺失型）、Ⅱ型（兩條等位基因為插入型）、ID型（雜合子型）。Tao等【sup】［12］【/sup】報道ACE中DD基因型可能是漢族人群腦梗死的危險因素，而Tuncer等【sup】［13］【/sup】在土耳其的一項研究調查了108例缺血性卒中患者和79例對照組的等位基因和基因型頻率后發現，兩組DD基因型頻率差異無統計學意義。最近在歐洲和亞洲的朝鮮、臺灣地區等的一些研究認為，ACE-DD基因型腦梗死組與對照組差異無統計學意義。Karagiannis等【sup】［14］【/sup】認為ACE基因多態性與腦梗死無關聯性。許虹等【sup】［15］【/sup】研究發現在白族人群中腦梗死患者的ACE基因DD型基因及D型等位基因的頻率顯著高于正常對照組（P
4 血漿纖維蛋白原因子（Fg）
Fg是一種肝細胞合成和分泌的血漿糖蛋白，參與凝血、血小板聚集和纖溶等過程，其濃度和分子聚合活性異常是腦梗死的重要危險因素，多種環境及遺傳因素共同作用決定人群中個體間的Fg差異，從而影響腦梗死的發病。位于Fgbβ基因啟動區的多態性位點β-148C/T可能通過影響Fgb基因轉錄效率，從而影響血漿Fg水平。大量的流行病學資料表明，血漿中高Fg水平可導致高凝狀態，是動脈粥樣硬化和血栓栓塞并發癥的獨立危險因素。由于種族、地域差異及復雜的環境因素影響，Fgβ - 148 C/ T基因多態性與動脈血栓性疾病的關系仍存在爭議。Blake等【sup】［16］【/sup】臨床調查發現β - 148T突變型在心肌梗死、中風、靜脈血栓形成患者及對照組差異無統計學意義。馬學玲等【sup】［17］【/sup】研究表明Fgbβ-249C/T等位基因對Fgbβ鏈的轉錄無明顯影響，且其生理性變異不影響Fg的水平及CI有相關性。Fg濃度增高是腦梗死發生的危險因素之一。Velcheva等【sup】［18］【/sup】的研究表明高血漿Fg濃度可增加血黏度,并導致血壓升高,并間接激活凝血因子,這可能是高濃度Fg增加腦梗死的原因。Fg是由兩組完全對稱的分子構成,每一組分子包含3條多肽鏈,其核心鏈纖維蛋白原β鏈mRNA的合成被認為是整個分子合成的限速步驟。其編碼基因有10余個突變位點,β448G/A為主要突變之一。元小冬等研究了FGB基因的多個位點突變,發現僅Bcl-1G/A突變與腦梗死有關【sup】［19］【/sup】。但是到目前為止有關FGB-448G/A基因多態性與腦梗死的相關性研究仍然沒有明確的結論。
5 一氧化氮合酶基因
內皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因編碼的eNOS所產生的一氧化氮（NO）具有神經保護作用。eNOS基因4號內含子處27個堿基（base pairing,bp） 數目可變的串聯重復序列（variable number of tandem repeat,VNTR） 重復4次者為a等位基因,表示為eNOS4a,重復5次者為b等位基因,表示為eNOS4b。Hou等【sup】［20］【/sup】通過研究表明eNOS基因4號內含子27bpVNTR多態性是中國人缺血性腦卒中的獨立危險因素；有研究【sup】［21］【/sup】發現eNOS4a攜帶者血清中NO產物水平低于非攜帶者,所以存在eNOS4a攜帶者eNOS活性減低而導致NO含量減少的可能性。由于eNOS催化產生的NO具有改善腦血流作用,因此低eNOS活性可能對腦梗死的發生具有一定的影響。eNOS基因外顯子7的第894位核苷酸多態性,所表達的蛋白質eNOS酶影響了自身的功能活性,因而可能參與腦梗死的發生與發展。近年來國內外研究發現，eNOS基因G894T突變與高血壓、冠心病、糖尿病、腦梗死等相關，但結論不一。缺乏eNOS會導致腦梗死的幾個特征性的改變，如腦血管的自動調節功能受損、腦內低灌注、內皮細胞損傷致血腦屏障破壞和血管重構。Lembo等【sup】［22］【/sup】研究認為，Asp298變異純合子是頸動脈粥樣硬化的一個獨立的危險因素。Elbaz等【sup】［23］【/sup】研究發現腦梗死患者中，GG基因型與LDL-膽固醇水平升高共同參與脂質氧化過程，形成腔隙性腦梗死，報道eNOS基因G894T突變是腦小血管病變的獨立危險因素，而不見于其他的缺血性腦卒中亞型。Guldiken等【sup】［24］【/sup】研究表明eNOS基因G894T突變與土耳其缺血性腦卒中及其他亞型均無明顯相關性。eNOS基因作為腦梗死的候選基因正在受到越來越多的關注。
6 絲氨酸蛋白酶抑制蛋白3（SERPINA3）基因
SERPINA3對維持機體生理平衡起重要作用。當機體發生慢性或急性炎癥時,SERPINA3作為急性應激蛋白在肝臟中大量表達,濃度升高,具有抑制炎癥反應,控制炎癥因子水平的作用同時作為組織蛋白酶G的抑制蛋白,其可以調控組織蛋白酶G的活性,抑制由于組織蛋白酶G引起的細胞外基質蛋白降解及血小板聚集、凝結混亂等反應,直接影響腦卒中的發生和發展。SERPINA3基因是新近揭示的一個可能與出血性腦卒中相關聯的危險因素【sup】［25］【/sup】。新近對日本和波蘭人群的研究【sup】［26］【/sup】發現,rs4934位點A/G多態性可以導致SERPINA3信號肽區15位的氨基酸A/T的改變,而且此位點可能是腦卒中的一個危險因子。此外,還發現其與載脂蛋白E在機體中發揮協同作用,對Alzheimer’s?。ˋD）以及心血管疾病也產生影響。Morgan等【sup】［27］【/sup】報道,SERPINA3基因啟動子區的一個單核苷酸多態性（SNP）可以影響該基因在細胞中的表達,不同的基因型的表達量也存在較大的差別,而且rs4934位點多態性和基因的表達量存在關聯。馬飛月等【sup】［28］【/sup】研究表明在隱性模型里,腦梗死組和正常對照組SERPINA3基因rs4934位點GG基因型的分布差異有統計學意義。這提示SERP INA3基因rs4934位點等位基因G可能是腦梗死的一個危險因子,對SERPINA3基因的SNP在腦卒中發生中的作用仍需進一步深入研究,尤其是rs4934位點A /G多態性對其表達水平上的影響。
7 環氧合酶-2（COX-2）基因
環氧合酶（Cyclcoxygenase，COX）又稱前列腺素內過氧化物合成酶（Prostaglandin synthase，PGS），是催化花生四烯酸（arachidonic acid，AA）合成前列腺素的一個重要限速酶，含COX-1和COX-2兩種同工酶。糖皮質激素可抑制COX-2的表達，20世紀90年代有人發現腦缺血后COX-2 mRNA蛋白質和反應產物表達明顯增強，同時COX-2蛋白表達增多的細胞多位于梗死邊緣，也有研究發現COX-2免疫反應廣泛存在于腦皮質、海馬和小腦。COX - 2為誘導型，在生理狀態下以極低拷貝數表達，IL- 1、TNF-α等許多炎性刺激因子和內毒素均可誘導COX- 2的基因表達。COX-2抑制劑能改善缺血神經元損害，阻止缺血細胞死亡，減小梗死體積，說明COX-2在缺血后神經元損傷機制中具有重要作用。局灶性腦缺血損傷急性期，COX-2在神經元胞體和樹突表達增強，亞急性期表達減弱。
8 亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因
MTHFR變異可影響同型半胱氨酸（Hcy）水平,在Hcy的代謝中，MTHFR的活性降低或缺乏將引起葉酸代謝障礙,從而引起5′-同型半胱氨酸-甲基轉移酶活性降低,進而影響Hcy轉化為蛋氨酸,這在理論上將導致高同型半胱氨酸血癥,并導致腦血管病發生。國內外研究較多的是MTHFR C667T基因多態性，其與缺血性卒中相關性的研究目前尚有爭議【sup】［29］【/sup】。自1995年Frosst等【sup】［30］【/sup】發現MTHFR C667T基因突變位點后,國內外學者一直致力于研究其與缺血性卒中發病關系。Cronin等【sup】［31］【/sup】認為MTHFR基因是意大利人卒中的危險因素,Szolnoki等【sup】［32］【/sup】在匈牙利人群發現MTHFR基因型的C677T變異與急性腦梗死無相關性。胡學強等認為高Hcy血癥是腦梗死的獨立危險因素，單純的MTHFR C667T突變既不能產生高Hcy血癥，也不能被確定為老年腦梗死的獨立危險因素【sup】［33］【/sup】。
9 結 語
腦梗死的發病和治療與多種因素有關，是多因素復雜作用的結果。在目前已研究的相關基因多態性中，其遺傳多態性亦存在明顯的種族差異性，盡管基因多態性與腦梗死的相關性研究成果不盡一致，其分子遺傳學研究對腦梗死的基因治療以及腦梗死疾病易感人群的檢測和早期防治提供依據。腦梗死的基因多態性的研究很大程度上受限于樣本的例數大小和其遺傳異質性。雖然流行病學和動物模型研究表明腦梗死是遺傳性疾病， 目前腦梗死的遺傳學研究已在許多領域展開， 而且已取得很大的成就，但離揭示腦梗死的病因和發病機制還有很大的距離，因而要確定致病的突變基因仍然需要做大量的工作。隨著功能基因組學的進一步發展，遺傳學研究方法和分子生物學技術的不斷提高，以及基因芯片、生物信息學等技術的不斷涌現，對腦梗死發病機制的認識及其防治能力都將會提高，為腦梗死的預防以及診治提供理論依據。
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第8篇：分子遺傳學綜述范文
【關鍵詞】 白細胞介素6(IL.6)；基因多態性；冠心病；高脂血癥
通訊作者:蘇國生 E.mail：suguoshengv@sinacom 當前，人們對白細胞介素6(IL.6)基因多態性的研究越來越多，大多認為IL.6基因多態性位點的改變與多種疾病的發生發展、嚴重程度密切相關，特別是與心腦血管疾病方面的相關性尤為突出。為了解IL.6基因多態性在心腦血管疾病中的臨床應用新進展，筆者收集近年來的相關文獻報道，現將結果綜述如下。
1 IL.6的生物學特性
白細胞介素6 (interleukin6，IL.6)，又稱為肝細胞刺激因子(hepatocyte stimulating factor HSF)、B細胞刺激因子.2(Bcell stimulatingfactor.2，BSF.2)、B細胞分化因子(Bcell differentiation factor 2，BSF.2)、β2干擾素(interferon.β2，IFN.β2)等。人們通過逆轉錄技術于1986年發現它們具有相同的cDNA，并統一命名為IL.6。人類IL.6由184個氨基酸殘基構成的糖蛋白，分子量為21 kD。IL.6有4個反平行排列的α螺旋，由2個長的和1個短的襻結構連接。IL.6的來源廣泛，包括中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、單核/巨噬細胞、角質細胞、T細胞、B細胞、平滑肌細胞、骨骼肌細胞、心肌細胞、血管內皮細胞、腹膜上皮細胞、肥大細胞、成纖維細胞、脂肪細胞等。近年研究顯示，脂肪組織是IL.6的重要來源，且網膜脂肪組織釋放的IL.6是皮下脂肪組織的2～3倍［1.2］。IL.6具有以下的生物學特性:①可誘導細胞因子的產生：一般在機體發生組織損傷、感染及炎癥等應激原的作用后，機體在短時間(數小時至數日)內，肝臟被IL.6、腫瘤壞死因子、IL.l刺激而合成一些蛋白，如C反應蛋白、α1抗凝乳蛋白酶、α1酸糖蛋白、血纖維蛋白原和補體C3等，這些蛋白統稱急性時相反應蛋白(acrtephase protein，AP蛋白)。②可誘導細胞增殖分化、生長IL.6使之成為細胞毒性T淋巴細胞的終末輔助因子。能促進漿細胞瘤、B淋巴細胞雜交瘤、腎小球系膜細胞、角朊細胞和造血干細胞等增殖。③組織損傷作用IL.6參與組織纖維化，且于血管內皮損傷有關。④內分泌代謝作用IL.6不僅在炎性反應中發揮重要作用，在內分泌和代謝調節中也發揮重要作用。IL.6是炎性應激狀態刺激下丘腦.垂體.腎上腺軸的主要細胞因子之一；IL.6對胰島素的分泌有協調作用，在正常情況下，IL.6是胰島行使功能的促進因子，過量的IL.6導致胰島B細胞損傷［1.3］。
2 IL.6在冠心病中的應用
IL.6基因多態性在冠心病中具有一定的相關性，冠心病是一種炎癥性疾病,慢性炎癥參與并貫穿了動脈粥樣硬化的各個階段,其發生發展由環境因素和遺傳因素相互作用的結果。從循環中細胞對動脈內層的浸潤到斑塊纖維帽的脆性增加,以及最終導致斑塊的破裂出現急性冠脈綜合征(ACS),炎癥在冠狀動脈性疾病(CAD)的發生發展中起了關鍵性的作用。IL.6是冠脈斑塊炎癥事件重要的局部和循環標記物,在CHD發生中具有比CR P重要的作用, IL.6基因是CHD發病的重要候選基因之一。曹瑞娟［4］綜述一項前瞻性研究發現，在隨訪6年的2751例健康中年英國男性中,共有162例研究對象發生了CHD事件,雖然該組人群IL.6基因2174 c等位基因頻率與未發CHD事件組無差異,但基因型頻率存在差異(P=0046), 2174 c等位基因攜帶者發生CHD的危險性同GG型相比為154(95%CI∶100～223, P=0048),這種作用強度在吸煙患者中更明顯(OR=266,95%CI∶164～432),校正傳統危險因素的影響后仍有意義(P=004)。生存分析表明同GG型相比, GC型生存率下降,CC型無變化,提示呈非共顯性遺傳,而2572 c/G多態性不影響CHD發生的危險性。這說明IL.6基因多態性在冠心病發病中具有一定的相關性。
3 IL.6在其他心腦血管疾病中的應用
IL.6基因多態性在其他心腦血管疾病中也具有一定的相關性，Jang等［5.7］研究顯示白細胞介素.6基因多態性與高脂血癥的相關性，認為IL.6.634 cG及GG基因型和G等位基因攜帶者容易患有高脂血癥。研究表明，攜帶CG基因型的人群患有高脂血癥的風險是攜帶CC基因型的1671倍，而攜帶GG基因型的患病的風險是攜帶CC基因型的218倍，由此可知，攜帶IL.6.634 g/C的各種基因型及等位基因均有可能患有高脂血癥。在高脂血癥患者中血清總膽固醇(TC)濃度水平攜帶CG及GG基因型的患者明顯高于CC型，而攜帶GG基因型的患者HDL.C濃度水平明顯低于CC型，正常人群所攜帶的各基因型各項血脂指標均未見明顯異常，這恰恰進一步說明了攜帶GG基因型的患者TC和高密度脂蛋白膽固醇(HDL.C)代謝改變導致高脂血癥的發生。提示IL.6基因多態性可能與高脂血癥的發生、發展存在一定的相關性。王玉霞等［8.13］報道，2型糖尿病又稱為非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)很容易發生非酮癥高血糖高滲性昏迷(NKHHC)，常見微血管慢性并發癥有腎臟病變、視網膜病變、植物神經病變及周圍神經組織病變，大血管可并發動脈粥樣硬化性心臟病以及外周血管病變。目前認為2型糖尿病的發病原因不在胰島。IL.6作為炎性因子在體內與內分泌關系密切，2型糖尿病和胰島素抵抗狀態時IL.6的水平異常升高。因此，研究者認為IL.6水平升高可能與T2DM的發病存在重要的相關性。國外許多文獻也報道［8］，IL.6基因多態性572 cG基因位點啟動子與2型糖尿病以及糖尿病腎病的嚴重程度有重要的關系。研究還顯示，IL.6基因多態性可能是2型糖尿病患者患病危險因子，IL.6基因多態性的深入研究可更好地解釋那些無傳統危險因素的糖尿病易感人群的患病原因，進而從基因水平上證實了炎癥反應參與2型糖尿病的發生，進一步說明炎癥在2型糖尿病發病中發揮了一定的作用，從而給2型糖尿病的抗炎治療提供了重要的理論依據［9.13］。劉東芳等［14.20］研究發現IL.6基因多態性與腦梗阻有關。他們通過對腦梗死組與對照組比較，觀察IL.6.572 cG基因型的分布及等位基因頻率，結果發現腦梗死組IL.6.572 cG基因型的分布頻率和等位基因頻率與對照組的比較，具有統計學意義，P
綜上所述，IL.6基因多態性與各種疾病的關系性研究舉不勝舉，并且取得重大的研究成果。深入研究IL.6基因多態性與心腦血管疾病的相關性及其發病機制對于防治心腦血管疾病的發生、發展具有重要意義。相信隨著該研究的不斷深入及檢測技術的不斷完善,特別是分子遺傳學的發展, IL.6基因多態性將在臨床心腦血管疾病的診治中發揮更加重要的作用。
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第9篇：分子遺傳學綜述范文
【關鍵詞】 噬血細胞綜合征； 診療； 研究進展
噬血細胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS），又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生征（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是一種多器官、多系統受累，并呈進行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細胞增生性疾病，代表一組病原不同的疾病，其特征是發熱、肝脾腫大，全血細胞減少?？煞譃樵l性（遺傳性）HPS及繼發性（獲得性）HPS兩大類。本病較為少見，發病機制至今尚未完全明確，病死率高，易被誤診，本文將HLH的病因、發病機制、診斷及治療等方面的研究進展綜述如下。
1 HLH的分類和病因
1.1 原發性HLH （1）家族性噬血細胞綜合征（familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，FHL）：目前已經發現多種基因位點突變后導致HLH的發生，自1999年第一個FHL亞型發現至今，已經有5種FHL相關的突變基因被相繼證實[1-3]。FHL1被發現與9號染色體9q21.3-22位點的突變有關；FHL2是由于穿孔素基因（PRF1）的突變引起，目前已經在FHL2患者身上發現超過70種的PRF1突變位點[4-5]；與FHL3有關的基因是UNC13-D，其編碼的蛋白為Munc13-4[6]；FHL4的發生被證實與STX11的突變有關[7]；而Munc18-2已經被證實與FHL5的發生有關，Munc18-2蛋白由STXBP2基因編碼，主要調節SNARE復合物的聚合和解離[8-9]。（2）免疫缺陷相關性HLH：先天性白細胞顆粒異常綜合征（Chdiak-Higashi syndrome，CHS）是常染色體隱性遺傳病，色素沉積不足伴HLH，是由于LYST基因突變；格里塞利綜合征（Griscelli syndrome，GS）是一種常染色體隱性遺傳病，表現為色素減褪并可發生致命的HLH，是由于RAB27A基因突變，RAB27A編碼一小段GTP酶，影響細胞毒顆粒及黑色素顆粒的胞吐[10]；Hermansky-Pudlak綜合征是由于AP3B1基因突變；X性連鎖淋巴組織增生綜合征（X-linked lymphoproliferative syndrome，XLP），XLP1型是由于SH2D1A的半合子突變，SH2D1A編碼信號淋巴細胞激活分子相關蛋白，該蛋白可引起NK細胞反應失常及NKT細胞缺陷，XLP2型則是由于X性聯凋亡抑制蛋白BIRC4半合子基因突變。它們都與NK/T細胞的生長和/或自身穩定有關。
1.2 繼發性HLH （1）外源性因素感染相關性HLH：包括病毒感染（EB病毒、皰疹病毒、巨細胞病毒、腺病毒、流感病毒、水痘病毒、乙肝病毒等；細菌感染（金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、傷寒桿菌、大腸桿菌、結核桿菌等）[11-12]；真菌、立克次體、支原體等。（2）內源性組織損傷、代謝產物等相關性HLH：系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、脂膜炎等。（3）惡性腫瘤如淋巴瘤、白血病等。
2 發病機制
正常的免疫功能可以維持機體的相對穩定，多種免疫細胞如NK細胞、巨噬細胞、細胞毒性T細胞等，除發揮自身的吞噬或殺傷作用外，還分泌多種細胞因子，產生相互作用。正常情況下，免疫系統可以自我調節并自我抑制，隨著致病因素的消失，靶細胞的殺滅，免疫反應也隨之停止。而HLH和相關疾病的病理生理研究均提示淋巴細胞和巨噬細胞的過度激活從而產生大量細胞因子，包括干擾素IFN-γ、腫瘤壞死因子TNF-α、白細胞介素IL-1、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18等[13]。NK細胞和細胞毒性T細胞主要是通過穿孔素/顆粒酶作用途徑殺傷靶細胞。當基因突變的時候，穿孔素的表達、活性及穩定性下降，細胞毒性T細胞與靶細胞接觸的時候，受損的穿孔素無法順利在靶細胞膜上形成管道，導致無法殺滅靶細胞；UNC13-D編碼的蛋白為Munc13-4，Munc13-4的缺陷使得細胞毒顆粒的分泌無法正常啟動，穿孔素和顆粒酶不能釋放，靶細胞無法被正常殺滅，免疫下調功能失常，NK細胞、T細胞、巨噬細胞等持續活化，活化的T細胞刺激巨噬細胞而分泌過量的細胞因子，使Th1/Th2細胞比例失衡[14]。Th1過度活化，分泌大量的細胞因子，如干擾素-γ、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子等細胞因子和趨化因子導致嚴重的“細胞因子風暴”，巨噬細胞吞噬功能增強，在骨髓及其他器官中出現吞噬白細胞、紅細胞、血小板、細胞碎片等現象，導致HLH疾病的發生：高濃度的TNF-α、IFN-γ、噬血現象造成血細胞減少癥；TNF-α、IL-1、IL-6引起持續性發熱；活化的巨噬細胞表達大量的纖維蛋白溶解酶原活化因子導致低纖維蛋白血癥；TNF-α的增加引起脂蛋白活性下降并最終導致高甘油三酯血癥；sCD25的增高為大量活化的淋巴細胞所分泌；肝功能異常、肝脾腫大、中樞神經系統癥狀是由于淋巴細胞和組織細胞浸潤所致。
3 HLH的診斷和鑒別診斷
HLH的診斷主要通過臨床、實驗室和組織病理學的特征。國際組織細胞協會于2004年在1991診斷標準的基礎上加以修改，形成目前的HLH-2004方案：滿足以下兩條中任一條的可診斷為HLH[15]。
發現HLH相關的分子遺傳學異常者，結合臨床可診斷為FHL 如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2等基因突變。
滿足下列診斷標準中8條中的5條者：（1）發熱：持續時間≥7 d，最高體溫≥38.5 ℃；（2）脾大：肋下≥3 cm；（3）血細胞減少（兩系或三系）：血紅蛋白
HLH-2004的診斷標準主要是基于各種非特異性的臨床表現，從而導致許多重癥敗血癥患者也可能符合診斷條件。根據這一診斷標準，許多重癥感染患者可能面臨著化療的風險，而這無疑會造成免疫系統的進一步抑制，加重感染。因此必需認真鑒別上述兩者。血清鐵蛋白是診斷HLH快捷方便的指標，有學者推薦血清鐵蛋白可以作為鑒別疑似HLH病例的手段[16]。Allen等[17]關于兒童的研究表明血清鐵蛋白水平高于10 000 μg/L對于HLH診斷的敏感度為90%，特異度為96%。王旖旎等[18]研究發現血清糖化鐵蛋白百分比下降在診斷HLH的敏感性和特異性均比血清鐵蛋白高。HLH和重癥敗血癥雖然均存在高炎癥反應，但由于發病機制不同，其細胞因子譜也不同，Tang等[19]研究發現，采用流式微陣列（CBA）技術檢測Th1/Th2細胞因子譜對于HLH的早期診斷具有重要意義。在HLH患者中，細胞因子譜表現為IFN-γ和IL-10水平均明顯增高，IL-6中等升高，而敗血癥患兒則表現為IL-6顯著升高，IL-10明顯升高，IFN-γ輕度升高。有研究回顧性研究發現，92%的HLH患兒在疾病診斷時具有典型的細胞因子譜，許多病例在達到HLH-2004標準前10余天已經表現出該細胞因子譜[20]。Th1/Th2細胞因子檢測在HLH和重癥敗血癥的鑒別有重要意義。Janka等[21]對65例HLH病例的回顧性研究表明，sCD25的升高和NK細胞活性下降可見于所有患者，該研究提示，HLH的診斷和治療需要更多象sCD25和NK細胞活性檢測這樣更為敏感的指標。王宇等[22]研究認為血清血紅素氧合酶-1（HO-1）對于診斷自身免疫性相關性HLH具有重要意義，HO-1有可能成為監測獲得性HLH病情變化的重要指標。
4 治療
目前對于HLH的治療主要依據HLH-2004方案，誘導治療為第1～8周，基本方案為依托泊苷+地塞米松+環孢素方案，誘導治療結束后還有維持治療[15]。環孢素阻礙親環蛋白與鈣調磷酸酶結合可對T淋巴細胞活化起抑制作用，它抑制巨噬細胞產生IL-6、IL-1和TNF-α。皮質激素具有殺滅淋巴細胞的作用，并抑制細胞因子的產生，還有抑制抗原提呈細胞的樹突狀細胞分化的作用。依托泊苷對單核細胞和組織細胞有作用，80年代開始用于HLH的治療，在遺傳性和EB病毒相關HLH等重癥病例中是一種關鍵藥物[23]。
HLH本質上為細胞因子病，現在人們認識到，治療獲得性HLH的關鍵是首先要控制高細胞因子血癥這一危及生命的病理狀態，消除其對T淋巴細胞和巨噬細胞的持續活化，降低炎癥風暴對機體各個臟器的損害。在高細胞因子血癥得以控制之后，立即開始針對原發病的治療。王旖旎等[18]采用大劑量甲潑尼龍聯合氟達拉濱的治療方法，取得較好療效。甲潑尼龍能殺傷淋巴細胞，抑制過量細胞因子的產生。氟達拉濱是一種抗代謝類抗腫瘤藥物，可以抑制T細胞的活化，避免產生過量細胞因子而造成巨噬細胞和CTL的活化。另外還可以輔聯用丙種球蛋白，主要作用于巨噬細胞的Fc受體，減少巨噬細胞吞噬血細胞的作用，同時下調輔T細胞活性，中和細胞因子及致病原，減輕機體異常的自身免疫功能，并可增強機體免疫力。
5 小結
綜上所述，HLH是一組病因及發病機制錯綜復雜而臨床表現類似的綜合征，其發病機制及許多分子生物學改變尚未完全闡明，診斷方法也是排除性的，原發疾病不同，其治療方案各異，因此，尚需深入探究HLH的發病機制，建立具有確切診斷意義的診斷方法，進一步提高療效。
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